皮質下缺血性血管病、堿性磷酸酶、P300 相關性研究

侯友文，劉佳楠，劉宏梅，王春雷，劉照寒，李國強，李明芬

(哈爾濱市第二醫院，黑龍江 哈爾濱)

0 引言

癡呆是現代老齡化世界最關注的公共衛生問題之一，許多的研究表明，血管危險因素與各種形式的癡呆具有相關性，事實上，大多數形式的癡呆可以被認為是血管疾病的延伸[1]。《中國腦血管疾病分類2015》中將血管性癡呆 (Va D) 修訂為血管性認知損害 (VCI) ，包括由各種腦血管病變導致的早期或輕度認知損害 (MCI) ，以及隨時間推移進展所致的血管性癡呆(VCI)[2]。皮質下缺血性血管性疾病(SIVD)是VCI 的主要亞型，也是導致老年患者出現認知功能障礙較常見的原因，早期認知功能障礙癥狀多隱匿，不易識別，當患者出現嚴重認知障礙時又無有效手段干預與治療，故早期識別與干預SIVD，搞清楚可監測SIVD 發生、發展的實驗室檢查指標，對提高老年人生活質量有重要意義。本研究旨在明確堿性磷酸酶(ALP)在早期認知功能障礙中是否有指示意義，為認知障礙的早期干預提供依據。

1 資料與方法

1.1 研究對象及分組

選取2017 年至2019 年哈爾濱市第二醫院神經內科收治的SIVD 患者77 例，根據頭顱磁共振結果將其分成多發腔隙性腦梗死(LI)組，32 例，其中男性15 例，女性17 例，平均年齡(70±4)歲，平均受教育年限(8±4)年。腦白質稀疏(LA)組，36 例，其中男性21 例，女性15 例，平均年齡(72±5) 歲，受教育年限(7±3.5) 年。選取32 例與實驗組年齡區間相同的MRI 無異常的老年人為對照組，男性16 例，女性16 例，平均年齡(68±5)歲，平均受教育年限(9±3)歲，并且全部無精神類疾病，查體無明顯陽性體征。

LI 組：入組標準：頭顱磁共振平掃顯示點狀病灶，TIWI 低信號，T2WI 高信號，病灶直徑小于1.5cm-2.0cm。排除標準：(1) 阿爾茨海默病(AD)；(2)癲癇或與癡呆有關的營養代謝性疾病；(3)嚴重心肺疾病；(4)影響認知功能評價的情況，如失明、聾啞等。

LA 組：入組標準：年齡≥60 歲，頭顱磁共振平掃顯示腦白質病變，能配合獨立完成量表測試。排除標準：(1) 阿爾茨海默病(AD)；(2)癲癇或與癡呆有關的營養代謝性疾病；(3)嚴重心肺疾病；(4)影響認知功能評價的情況，如失明、聾啞等。

健康對照組入組標準：年齡≥60 歲，頭顱磁共振平掃未見異常，無智能障礙及神經系統疾病史。

1.2 收集材料

采集所有入組患者一般信息，包括性別、年齡、吸煙飲酒史等，詢問高血壓病、糖尿病、冠心病、房顫等可導致腦血管病的既往病史。收集包括肝功、腎功、血脂、血糖、血同型半胱氨酸等實驗室指標。

1.3 神經心理學檢查

采用簡易智能精神狀態量表(MMSE)對實驗對象進行認知功能損害程度的評估，該量表包括定向力、記憶力、注意力、計算力、語言能力等方面的測試，總分30 分，27-30 分為正常，21-26 分為輕度認知障礙，10-20 分為中度認知障礙，＜10 分為重度認知障礙。該量表由兩位高年資醫師共同評價。

1.4 影像學檢查

所有患者均接受飛利浦3.0T 磁共振檢查，由兩名臨床醫生與影像學醫生共同確診后，LA 組根據Abaron-peretz 標準[3]分級。1 級：在側腦室后角或前角出現腦白質長T1 或長T2 信號；2 級：在側腦室前、后角都可見腦白質長T1 或長T2 信號；3 級：在側腦室周圍邊緣白質可見連續的長T1 或長T2 信號；4 級：在側腦室周圍的白質和放射冠區域均可見長T1 或長T2 信號。

1.5 P300 檢測

所有患者均應用尼高力EDX8 通道肌電圖與誘發電位儀進行P300 檢測，由兩名經過培訓的高年資電生理醫師測定患者P300潛伏期延長情況。

1.6 統計學分析

所有數據均采用SPSS 23.0 軟件進行統計學分析。計量資料描述采用均數±標準差表示，組間比較采用方差分析，分類變量采用檢驗，相關分析采用多元Logistic 回歸分析，以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組間堿性磷酸酶水平

分析可見ALP 水平隨影像學分組嚴重性或級別增高呈遞增趨勢，且P＜0.05，差異存在統計學意義，見表1。但組間兩兩比較時發現對照組與LI 組ALP 水平無顯著差異，P＞0.05；對照組與LA 組比較ALP 水平存在顯著差異，P＜0.05；LI 組與LA 組比較ALP 水平存在顯著差異，P＜0.05。見表2。對比LA 組四級之間的ALP 水平，亦可發現，腦白質損害越嚴重ALP 水平增高越明顯，且差異存在統計學意義，見表3。但組間兩兩比較可發現LA1 級與LA2 級ALP 水平無顯著差異，P＞0.05；其他組間兩兩比較均存在顯著差異，P＜0.05。見表4。

表1 各組間ALP、MMSE、P300 水平差異性比較

表2 對照組、LI 組、LA 組之間兩兩比較結果

表3 LA 四組之間ALP、MMSE 結果比較

表4 LA 組4 級之間兩兩比較結果

2.2 各組間MMSE 評分比較

分析可見MMSE 評分隨影像學分組嚴重性或級別增高呈遞減趨勢，且P＜0.05，差異存在統計學意義，見表1。且上述分組進行兩兩對比可見各組間MMSE 評分均有顯著差異，P＜0.05，見表2。對比LA 各分級之間MMSE 評分，可見隨分級增高，MMSE 評分呈遞減趨勢，且各組見存在顯著差異，P＜0.05，見表3。組間兩兩對比可見LA1 級與LA2 級、LA2 級與LA3 級之間MMSE 評分無顯著差異，P＞0.05，其余各級間兩兩比較，差異存在統計學意義，P＜0.05，見表4。

2.3 各組間P300 比較

分析可見P300 潛伏期延長時間隨影像學分組嚴重性或級別增高呈遞增趨勢，且P＜0.05，差異存在統計學意義，見表1。且上述分組進行兩兩對比可見，對照組與LI 組P300 潛伏期延長存在顯著差異，P＜0.05；對照組與LA 組潛伏期延長存在顯著差異，P＜0.05；但LI 組與LA 組P300 潛伏期延長無顯著差異，P＞0.05，見表2。對比LA 各分級之間P300 潛伏期延長情況，可見隨分級增高，P300 潛伏期延長呈遞增趨勢，且各組見存在顯著差異，P＜0.05，見表3。組間兩兩對比可見LA1 級與LA2 級之間P300潛伏期延長無顯著差異，P＞0.05，其余各級間兩兩比較，差異存在統計學意義，P＜0.05，見表4。

2.4 ALP、MMES、P300 相關性分析

應用SPSS Pearson 相關性分析軟件對ALP 水平和MMSE及P300 潛伏期延長進行相關性分析，結果顯示：在對照組和LI組，ALP 水平與P300 和MMSE 無明顯相關性，P＞0.05；在LA 組ALP 水平與P300 潛伏期延長程度呈正相關，P＜0.05；ALP 水平與MMSE 評分呈負相關，P＜0.05，見表5。

表5 ALP 水平與P300、MMSE 之間的相關性分析

3 討論

有研究表明，SIVD 的發病機制與堿性磷酸酶(ALP) 相關。Romanelli 等人的研究證實血管內膜中的“原發性”鈣化病變為脂質沉提供場所，并啟動復雜的斑塊形成過程，但該實驗未能證實以上動脈硬化過程是否也存在于人類血管中[3]。Ma K 等人對慢性腎臟病(CKD)患者的研究顯示，CKD 患者腎臟磷酸清除受到損害，導致高磷血癥，進而觸發血管平滑肌細胞(vsmcs)和血管鈣化的成骨信號傳導。vsmcs 的成骨/軟骨細胞轉分化導致轉錄因子msx2、cbfa1 和sox9 的上調，以及組織非特異性堿性磷酸酶(ALPl)的上調，后者通過降解鈣化抑制劑焦磷酸而促進鈣化[4]。Sheen CR 的研究也同樣證實這一觀點，即組織非特異性堿性磷酸酶通過調節焦磷酸水平促進血管鈣化，上調血管平滑肌細胞或內皮細胞中組織非特異性堿性磷酸酶的表達，可導致動物模型中的病理性鈣化[5]。SIVD 的主要病理改變是為大腦白質供血的小動脈血管壁和基底膜增厚，血管壁的平滑肌被膠原蛋白所取代，內膜鈣化，血管周圍的間隙增大[6]。從而引起小血管嚴重狹窄或閉塞，所以SIVD 以多發腔隙性腦梗死和廣泛腦白質病變為主要特征[7]。因此考慮SIVD 與ALP 具有相關性，可能是因為SIVD 與小動脈硬化有關，狹窄閉塞所致的腔隙性腦梗死、腦白質脫髓鞘、小動脈破裂后的微出血有關。而ALP 可能與血管平滑肌細胞的鈣化有關，而內膜鈣化促進動脈硬化。有研究進一步證實了ALP 作為血管鈣化調節劑參與了SIVD 患者腦白質病變及認知功能損害過程。本研究中，ALP 水平隨影像學分組嚴重性或級別增高呈遞增趨勢，也印證了上述觀點，顱內病變越嚴重，ALP 水平異常越明顯。但本實驗顯示對照組與LI 組ALP 水平無顯著差異，考慮此為腔隙性腦梗死患者動脈硬化程度較輕所致，但反之而言，是否說明較低的ALP 水平所致的動脈硬化改變不明顯，在疾病早期降低ALP 水平能否起到預防動脈硬化或認知障礙的作用這一點仍需要進一步研究證明。

事件相關電位(ERP) 是一種評價大腦在認知過程中對記憶、認知、注意力等信息進行加工時的一種電位變化，對機體內部應對事件或刺激反應時的變化敏感[8]。P300 是ERP 最主要的內源性晚成分，外源性刺激和人為干預對P300 的影響較小，但其受心理因素干預的波動比較大，故被認為是一種反映心理認知以及心理波動的指標[9]。P300 與特定的認知活動相關，其敏感性和客觀性較神經心理學更高，可以反應語言、記憶、執行功能域的損害。研究發現P300 可識別癡呆的早期階段，也能區分癡呆和抑郁相關的假性癡呆患者，在改善認知功能藥物的療效上也可做出可靠的評估，是臨床評估認知功能的一種有效工具[10]。P300 比MMSE 對MCI 患者的認知狀態評估更準確客觀，并可作為一項MCI 轉化為AD 的預測指標，具有重要的臨床應用價值[11]。也有人發現在正常個體中P300 峰潛伏期與精神功能呈負相關[12]，潛伏期越短，對注意力和即時記憶的神經心理測試中，認知行為越好。本研究發現，在對照組和LI 組，ALP 水平與P300 和MMSE 無明顯相關性，這與對照組和腔梗組在MMSE 評分時得出結果相一致，故考慮早期輕度動脈硬化的患者單純看ALP 水平并不能提示患者是否出現認知障礙，在早期認知障礙的檢測中，仍需P300 或神經精神量表評估。但在LA 組ALP 水平與P300 潛伏期延長程度呈正相關，P＜0.05；ALP 水平與MMSE 評分呈負相關，P＜0.05。這兩項結果均提示在出現腦白質損害的患者中ALP 水平具有提示認知障礙，及判斷顱腦病變程度的作用。

綜上所述，ALP 水平與P300 潛伏期延長程度及MMSE 評分具有相關性，故ALP 水平與認知障礙相關。但ALP 水平在輕度白質病變時期與無白質病變患者無顯著差異，故ALP 無法在早期評價患者是否出現認知障礙，但在中-重度白質病變患者中ALP 水平有明顯改變，且與白質病變程度呈正相關，故對于中-重度白質病變患者，ALP 水平的高低可作為評估認知障礙程度的指標。