青蒿素的合成方法研究

于娜 徐沛 王懷姣

摘 要：青蒿素及其衍生物是一種天然合成的抗瘧藥物。青蒿素及其衍生物，不僅可以有效抑制腫瘤細胞擴散、入侵和誘導腫瘤細胞凋亡，也是提高效率的化療藥物，減少抗藥性的發生和提高放療的敏感性。本文將探討青蒿素的研究意義、目前已知的合成方法、尚存在的問題以及研究趨勢。

關鍵詞：青蒿素;合成方法;抗瘧;抗腫瘤

1.青蒿素的介紹

青蒿素（artemisinin，ART）是由我國科學家從菊花科植物黃花蒿中分離得到的倍半萜內酯類化合物，臨床上主要用于治療腦型瘧疾和惡性瘧疾[1]。20世紀70年代屠呦呦和其他研究人員從青蒿中分離出來的過氧化橋結構，具有很強的抗瘧活性。大量的研究證實了青蒿素及其衍生物有抗腫瘤活性，對腫瘤細胞比如癌癥有作用。

2.青蒿素的研究意義

瘧疾自古以來就是一種帶有致命性和毀滅性的全球流行病。青蒿素聯合治療目前是世界上最有效的瘧疾治療方法，幾乎在世界上瘧疾流行的所有地區都在使用，挽救了數百萬人的生命[2]。瘧疾主要存在于非洲等發展中國家，而青蒿素高效、低廉而安全，因此研究青蒿素生理作用以及合成方法具有很大的意義。

3.1983年的青蒿素合成路線

3.1 1983年的青蒿素合成路線簡述

首先，用雙氧水氫氧化反式異蒲勒醇得中間物2，此步驟產率約80%。

第二步，用四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺溶液和芐溴、氫化鉀進行芐基化處理中間物2，在沙瑞特試劑和二氯甲烷溶液中，氧化中間物2的羥基，生成酮，得到中間物3，產率58%。

第三步，中間物3用四氫呋喃和鋰二異丙基酰胺溶液處理。中間物3與E-（3-碘-1-甲基-1-丙烯）三甲基硅烷以6：1的比例混合。將中間物3烷基化，得到中間物4，產率為62%。

第四步，在四氫呋喃溶劑中，用碳氫鋰攻擊酮羰基，得到中間物5，收率89%。

第五步，將中間物5與鋰和液氨溶液反應，在二氯甲烷溶劑中與過量的沙瑞特試劑反應15小時，得到中間物6，收率75%。

第六步，中間物6用過氧苯甲酸和二氯甲烷溶液氧化。在0℃處理三氟乙酸和二氯甲烷溶液，使中間物6的雙鍵氧化，并將硅氧烷除去，得到酮，即中間物7，產率為72%。

第七步，四正丁基氟化銨三水合物的四氫呋喃溶液在室溫下處理，除去硅甲基，開環形成雙鍵，得到中間物8，產率為95%。

第八步用堿性亞甲基溶劑與二氯甲烷在室溫下反應，得到中間物9，產率為60%。

最后，將中間物9在甲醇中，-78℃條件下反應，用二氯甲烷、甲酸洗滌得到青蒿素，收率為30%[3]。

3.2 1983年的青蒿素合成路線評價

1983年的青蒿素全合成路線是最早的青蒿素全合成路線。反應的第三步、第四步、第六步的反應方向并不明確，幾乎所有反應步驟中都有混合物的生成，反應過程步驟多，反應繁瑣，且最后青蒿素的收率低[4]，性價比不高。

4. 2008年青蒿素合成路線

4.1 2008年青蒿素合成路線概述

首先，以甲基乙烯基甲酮為催化劑，在0～4℃下反應48h，得到3，7-二甲基-6-辛烯醛和3，4-二羥基苯甲酸酯，產率為72%。

第二步，氫氧化鉀和四甲基氫氧化銨在乙醚、四氫呋喃和水混合溶液中回流8小時，醛酮縮合反應生成中間物2，收率83%。

第三步，用乙醚溶液和模板劑反應2小時，得到中間物3，收率90%。

第四步，在苯乙醚溶液中，用四氯化錫在0℃下脫氫制得中間物4，收率63%。

第五步，用9-硼-2-環[3.3.1]壬烷、氫氧化鈉和過氧化氫溶液使化合物37的雙鍵加成形成羥基，得到中間物5，產率為83%。

第六步，羥基醛被氧化，得到中間物6，產率為92%。

第七步，將中間物6用亞氯酸鈉和磷酸二氫鈉氧化得到羧酸，即中間物7，產率為83%。

第八步，用丙酮、碘化甲烷和碳酸鉀在室溫下酯化中間物7得到中間物8，收率89%。

最后，用鎢燈在-30℃照射氰化乙酯溶液6h，再用氧氣氧化。以三氟甲烷磺酸銅和氰化乙酯為原料，在-20℃下反應。以對甲苯磺酸和二氯甲烷為溶劑，在室溫下反應4h，得到青蒿素，收率為25%[5]。

4.2 2008年青蒿素合成路線評價

此合成過程相對而言清晰，起始物易得且價格較便宜，方向性選擇性明顯，不會產生過多的混合物。雖然最終產率還是較低，但總體的操作可行性和性價比已經有了提高。

5. 2017年青蒿素合成改進路線

5.1 2017年青蒿素合成改進路線概述

首先，用鈀或氫氧化鈀或雷尼鎳或氧化鉑作為催化劑，在氫氣中還原青蒿酸。或者用氯化鎳為催化劑，以硼氫化鈉為還原劑，還原青蒿酸得到二氫青蒿酸。

第二步，將二氫青蒿酸在氫氧化鈉條件下，在50℃條件下進行羧基的保護，得到二氫青蒿酸衍生物。

第三步，將二氫青蒿酸衍生物經過氧化反應得到過氧化二氫青蒿酸衍生物。

最后，用過氧化二氫青蒿酸衍生物在酸的催化下重排得到產物青蒿素[6]。

5.2 2017年青蒿素合成改進路線弊端

此方法產率高，選擇性與方向性好，基本不會產生混合物，產品純度高，反應條件溫和，步驟簡潔，性價高。但反應起始物不易得到，用發酵方法得到青蒿酸純度不高，提純步驟復雜。

6.青蒿素合成的改進趨勢

由本文可看出，青蒿素的合成工藝路線逐年正有顯著的發展與改善。但即使是較新的幾條合成工藝路線，也存在著許多問題。現如今存在的青蒿素合成方法生物合成占比較多，筆者認為今后青蒿素將有更完善的合成路線，實現綠色和高效高產合成。

參 考 文 獻

[1] WONG Y K，XU C，KALESH K A，et al.Artemisinin as ananticancer drug：recent advances in target profiling and mechanismsof action [J].Med Res Rev，2017，37（6）：1492-1517.

[2] 王繼剛，朱永平，徐承超， 等.青蒿素的研究歷程與價值[J].新發傳染病電子雜志，2019，4（4）：193-195.

[3] Schmid G，Hofheinz W.Total Synthesis of Qinghaosu[J].J Am ChemSOC，1983，105：624-625.

[4] 靜一，羅安才.青蒿素生物合成研究進展[J].安徽農業科學，2010，38（4）：1698-1701. DOI：10.3969/j.issn.0517-6611.2010.04.016.

[5] Yadav J S，Thirupathaiah B，Srihari P.A concise stereoselective total synthesis of （+）-artemisinin[J].Tetrahedron，2010，66：2005-2009.

[6][中外專利] CN201711415238.0_ 禹州市天源生物科技有限公司_2017-12-25