鹽酸倍他司汀及其關鍵中間體的合成綜述

俞偉 顏國明 尹超 劉威 梁超茗 孫茂林 葉金星

摘 要 鹽酸倍他司汀是一種組胺H1受體激動劑，臨床上用作血管擴張藥，是目前在臨床上治療美尼爾氏綜合癥最常用的藥物之一。本文綜述了鹽酸倍他司汀和其關鍵中間體2-羥乙基吡啶以及2-乙烯基吡啶的合成路線，根據原料和中間體不同，報道了5種鹽酸倍他司汀的合成方法，根據原料和反應條件不同，總結了7種2-羥乙基吡啶的合成方案和8種2-乙烯基吡啶的合成方案。雖然技術和合成方案在不斷優化，但目標產物鹽酸倍他司汀的合成和產業化仍有很大發展空間。

關鍵詞 鹽酸倍他司汀 組胺H1受體激動劑 2-羥乙基吡啶 2-乙烯基吡啶

中圖分類號：O626.321； R972.4 文獻標志碼：A 文章編號：1006-1533（2020）09-0075-05

Synthesis of betahistine hydrochloride and its key intermediates

YU Wei1*， YAN Guoming1， YIN Chao1， LIU Wei2， LIANG Chaoming2， SUN Maolin2， YE Jinxing2**

（1. Shanghai Zhongxi Sunve Pharmaceutical Co.， Ltd.， Shanghai 201419， China； 2. Engineering Research Center of Pharmaceutical Process Chemistry， Ministry of Education， School of Pharmacy， East China University of Science and Technology， Shanghai 200237， China）

ABSTRACT Betahistine hydrochloride is a histamine H1 receptor agonist that is clinically used as a vasodilator and is one of the most commonly used drugs for the treatment of Menieres syndrome. The synthesis routes of betahistine hydrochloride and its key intermediates， 2-hydroxyethylpyridine and 2-vinylpyridine， were reviewed. Five synthetic methods of betahistine hydrochloride were reported so far depending on different raw materials and intermediates. The synthesis schemes of 7 kinds of 2-hydroxyethylpyridine and 8 kinds of 2-vinylpyridine were summarized based on the differences of starting materials and reaction conditions. Although the technical and synthetic schemes are continuously being optimized， there is still much room for the development and industrialization of the synthesis of the target product， betahistine hydrochloride.

KEy WORDS betahistine hydrochloride； histamine H1 receptor agonist； 2-hydroxyethylpyridine； 2-vinylpyridine

鹽酸倍他司汀（betahistine hydrochloride）化學名為N-甲基-2-吡啶乙胺二鹽酸鹽，商品名為美克樂（Microser），是由意大利佛曼蒂（Formenti）制藥集團開發的一種組胺H1受體激動劑，在臨床上作為一種血管擴張藥，主要用來治療各種眩暈綜合癥、慢性缺血性腦血管疾病、美尼爾氏綜合癥和相關的眩暈癥狀等。鹽酸倍他司汀是目前在臨床上治療美尼爾氏綜癥最常用的藥物之一[1]。其與血管平滑肌H1受體結合發揮作用，可以增加心腦血管及周圍血管的血流量，改善微循環，并使紅細胞聚集度和血小板黏附率下降，從而改善血液黏滯性和高凝狀態，使毛細血管壁的通透性增加，促進細胞外液的逆吸收，從而降低血液的黏稠度。

鹽酸倍他司汀目前有注射液、口服液和片劑等。鹽酸倍他司汀口服易吸收，放射性同位素標記藥物結果表明，其口服后能迅速被人體吸收。倍他司汀在人體內代謝產物為2-吡啶乙胺和2-吡啶乙酸，其中2-吡啶乙酸主要以尿液形式排出，同時在24 h內代謝物即可完全排出。有證據表明，這些代謝物中的一種2-吡啶乙胺可能也具有活性，并且在體內壺腹受體上發揮與鹽酸倍他司汀類似的作用[2]。

本文對合成鹽酸倍他司汀及其關鍵中間體的化學方法及相關的重要工藝條件作一綜述，旨在為鹽酸倍他司汀及其關鍵中間體工業化合成路線的選擇提供參考。

1 鹽酸倍他司汀的合成工藝綜述

目前鹽酸倍他司汀主要是由甲醛和2-甲基吡啶為起始原料通過四步法合成，如圖1所示：鹽酸倍他司汀的合成先由 2-甲基吡啶與多聚甲醛反應制備2-羥乙基吡啶，2-羥乙基吡啶可經兩條途徑制備鹽酸倍他司汀：一是2-羥乙基吡啶在濃堿中脫水為烯，再與甲胺加成生成N-甲基-2-吡啶乙胺；另一途徑則是先溴代，再與甲胺縮合，生成N-甲基-2-吡啶乙胺，最后N-甲基-2-吡啶乙胺與濃鹽酸成鹽即得鹽酸倍他司汀。

2005年，魏宏陽等[3]以2-羥乙基吡啶為起始原料，經過脫水后與甲胺鹽酸鹽合成得到鹽酸倍他司汀，該路線總收率為14%。整體工藝避免了高溫高壓、條件苛刻的操作。

2008年，葉瑾亮等[4]使用2-乙烯基吡啶為原料，在高溫下與甲胺鹽酸鹽水溶液進行加成得到倍他司汀，產率可達88%，然后將倍他司汀溶解在異丙醇中，并導入鹽酸氣體使得倍他司汀成鹽，產率達到95%，兩步總收率為80%。該方法反應條件溫和，產率較高，應用價值較高。

2012年，蔣敏等[5]以2-甲基吡啶為起始原料對鹽酸倍他司汀的合成工藝進行了優化，通過加成、脫水、縮合、成鹽四步合成鹽酸倍他司汀。通過實驗優化發現投料比是影響反應收率的最大因素，并確定了最優的合成工藝條件，2-乙烯基吡啶-甲胺=1∶1.5（摩爾比），在105 ℃下反應8 h，反應收率達到86.8%。該反應的溶劑可以回收使用，反應收率較高且整體工藝符合綠色化學的要求，適用于工業化生產。

2013年，石峰[6]等使用簡單的鎳鐵催化劑催化氨或胺與醇或伯胺的N-烷基化反應。在沒有有機配體和堿的情況下，成功地合成了各種結構的N-烷基胺。將該方法用于倍他司汀的合成（圖2），收率達79%。催化劑除了具有優異的催化性能外，本身還具有突出的優越性，即空氣和水分穩定。此外，該催化劑的磁性易于從反應混合物中分離，且在不明顯失活的情況下可以回收重復使用。但該反應的催化劑制備繁瑣，原料價格高，反應時間長，不適合工業化生產。

2015年，陳榮等[7]使用無水硫酸鎂與氫氧化鈉作為脫水反應的混合脫水劑，以甲胺鹽酸鹽水溶液和甲苯兩相體系作為縮合反應溶劑，成鹽反應是使用乙醇與異丙醇的混合溶劑，制備純度可達到99.99%以上的鹽酸倍他司汀。

2016年，Ghasemi等[8]以陰離子雜多酸負載型離子液體催化劑催化2-乙烯基吡啶和甲胺的加成反應（圖3），反應總收率85%。含有聚鎢酸根陰離子的離子液體負載在磁性硅藻土上，其作為可用磁分離的非均相催化劑在倍他司汀的合成方面提供了很好的結果，同時用磁鐵很容易除去固體納米催化劑。該反應使用的催化劑制備條件苛刻，成本較高，不適合工業化生產。

2018年，Kundu等[9]報道了一種Ru（II）絡合物，以甲醇為甲基化劑，由疊氮化物合成N， N-二甲基和N-單甲基胺（圖4）。該方法應用于倍他司汀的合成，反應收率66%。但合成中使用到了疊氮化物，不適合工業化生產。

這些倍他司汀的合成工藝，經過多年的優化，合成路線已成熟穩定。2-羥乙基吡啶和2-乙烯基吡啶作為合成過程中的關鍵中間體，因此實現倍他司汀的工業化生產需重點關注2-羥乙基吡啶和2-乙烯基吡啶的合成。

2 2-羥乙基吡啶的合成工藝

2-羥乙基吡啶的合成主要是通過甲醛和2-甲基吡啶一步法制得（圖5）。

1987年，朱秀昌等[10]以2-甲基吡啶和甲醛水溶液為原料，在苯甲酸或乙酸的催化下，在105～128 ℃下反應45～70 h，單程轉化率達到40%～60%。然后回收未完全反應的2-甲基吡啶，再加入新的甲醛水溶液和2-甲基吡啶使成為起始比例進行多次反應，直至反應八次后目標產物的收率達到95%左右。反應單程轉化率低，時間較長，生產效率低。

2005年，王寶慶等[11]將多聚甲醛和2-甲基吡啶在苯甲酸催化下于100 ℃下縮合反應30 h得到2-羥乙基吡啶，其中2-甲基吡啶-多聚甲醛-苯甲酸=1∶0.12∶0.012（摩爾比）。該工藝方法原料2-甲基吡啶的使用量過大且得到目標產物2-羥乙基吡啶的量較少，同時回收原料的損失率大，生產成本高。

2012年，閆曉紅等[12]以有機堿（甲醇鉀、乙醇鈉和二異丙基胺基鋰等）作為催化劑，且有機堿與2-甲基吡啶摩爾比為1∶1，反應3～5 h即可得到產物2-羥乙基吡啶。由于使用有機堿的原因，因此該方法對反應操作的要求非常嚴格，并且使用有機堿的價格較為昂貴且難以回收，成本較高，工業化難度高。

2012年，楊海燕等[13]在研究2-羥乙基吡啶的合成過程中探索使用了酸和堿兩種催化劑，發現三乙胺非常有利于加成反應，作者優化了催化劑和反應比例等條件，具體投料比為2-甲基吡啶-甲醛=5∶1（摩爾比），在三乙胺的催化下反應40 h得到產物2-羥乙基吡啶。該方法反應時間長，單程轉化率低且生產成本較高，不利于工業化生產。

2013年，沙文茜[14]以氫氧化鈉或者氫氧化鉀作為催化劑合成2-羥乙基吡啶，具體條件為甲醛水溶液和2-甲基吡啶摩爾投料比為1∶10，在0.5 Mpa的高壓釜內160 ℃反應1 h得到2-羥乙基吡啶。該方法對工藝設備要求高，反應的副產物較多，且單程轉化率低。

2014年，肖國民等[15]使用2-甲基吡啶質量10%的固體超強酸作為催化劑（如SO42-/ZrO2、WO3/TiQ2、SO42-/TiO2或SiO2負載的苯甲酸等）催化合成2-羥乙基吡啶，在高壓釜內于140 ℃下反應80 min得到目標產物。雖然該方法的合成效率高，但是副產物較多，后處理繁瑣，對設備的要求高。

2016年，孫國新等[16]以乙二酸為起始物料，合成2-羥乙基吡啶，在110～120 ℃下反應30～40 h，再經精餾后得目標產物，單程轉化率35.15%，純度99.0%。該方法雖然得到產物的純度較高，但是反應的時間較長且單程轉化率低，不適于工業化生產。

通過以上分析，發現文獻報道的工藝大多存在2-甲基吡啶和甲醛的投料比大，反應的時間長，單程轉化率低，副產物較多等缺點，不利于工業化生產。

3 2-乙烯基吡啶合成工藝綜述

2-乙烯基吡啶的合成方法主要有：①丙烯腈和乙炔在催化劑下加成；②3-（2-吡啶）基丙烯酸的脫羧合成；③2-乙基吡啶的脫氫反應；④2-甲基吡啶和甲醛通過一步法或者兩步法制得。

1981年，Bonnemann等[17]使用環戊二烯基鈷催化劑或π-烯丙基鈷催化劑在高溫下以乙炔和丙烯腈選擇性制備2-乙烯基吡啶。該方法條件苛刻，原料成本較高，副產物較多，難以實現工業化（圖6）。

1983年，Calin等[18]以3-（2-吡啶）基丙烯酸為原料高溫脫羧制備2-乙烯基吡啶（圖7），將3-（2-吡啶）基丙烯酸、對苯二酚和催化劑銅粉混合高溫下以65.7%的收率得到目標產物。該方法的收率低，生產成本高，不適合工業化生產。

2004年，Kulkarni等[19]使用Cr-Ni催化劑在高溫高壓下催化2-乙基吡啶脫除一分子氫氣制備2-乙烯基吡啶的方法（圖8）。該方法對實驗條件要求苛刻，且反應收率較低。

2006年，趙鷸等[20]以氫氧化鉀改性的HZSM-5沸石分子篩為催化劑通過氣相一步法合成2-乙烯基吡啶（圖9）。反應溫度在360～370 ℃，2-甲基吡啶的轉化率達80.26%，選擇性為97.59%。該方法雖然反應轉化率和選擇性較高，但是催化劑合成過程復雜，反應條件苛刻，對設備要求高，不利于工業化生產。

2008年，于景東[21]以2-甲基吡啶和甲醛或多聚甲醛為原料，加入催化劑雜多酸與原料在四級串聯式攪拌反應釜中反應，經蒸餾后得2-乙烯基吡啶。該方法工藝成本高，且操作較復雜，不適用于工業化生產。

2012年，徐文輝等[22]考察了酸堿催化劑對脫水反應的影響（圖10），最優化條件是100 ℃下反應2 h，收率80.2%，純度為98.1%，其中氫氧化鉀-2-羥乙基吡啶=2∶5（摩爾比）。該方法的反應條件溫和，但是反應收率低，脫水反應時間長。

2014年，呂榮明等[23]使用2-甲基吡啶經管道反應器一步合成2-乙烯基吡啶，單程收率為33%，單程轉化率為37%。該反應物料硫酸對管道的腐蝕性非常強。

2017年，胡江海等[24]研究了兩步合成2-乙烯基吡啶的方法：首先是在釜中加入多聚甲醛和2-甲基吡啶在105～110 ℃下反應45～70 h，未反應的2-甲基吡啶回收套用，直至反應的收率達到95%左右，隨后在高溫下加入反應液和脫水劑氫氧化鈉以及一定量的阻聚劑對叔丁基鄰苯二酚，最后再經精餾得到產品2-乙烯基吡啶。該工藝單程轉化率低，原料回收損失率高且反應時間較長。

對以上文獻分析發現，前三種方法的反應條件都比較苛刻，反應過程不易控制，后處理復雜且反應收率低，很難滿足工業化的需求。后面以2-甲基吡啶與甲醛或2-羥乙基吡啶為起始原料的反應條件就相對溫和，同時原料的成本較低，但也存在反應產率低，副產物多等情況，有著非常大的優化空間。

4 總結與展望

經過多年的發展和優化，鹽酸倍他司汀合成路線已經成熟穩定，其關鍵中間體2-羥乙基吡啶和2-乙烯基吡啶的合成也不斷優化。但目前國內對鹽酸倍他司汀及其中間體的合成研究仍依賴于傳統的間歇反應設備，且生產工藝大多存在反應時間長、2-甲基吡啶的單程轉化率低和生產成本高等缺點。目前，簡化鹽酸倍他司汀生產工藝、減少三廢、降低生產成本成為了很多研究者的目標。因為需要用到甲醛和甲胺等易揮發性的原料，因此筆者認為利用微通道連續流反應器等新技術加快反應速率、提高反應效率、降低生產成本、簡化后處理操作將會成為今后研究和產業化的方向。

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