精神類疾病患者常用藥物TDM 結果的回顧性分析

余愛萍，孫雋鈺，謝海燕，魯 雯，郭曉霞，史 云

（1.衢州市第三醫院檢驗科，浙江 衢州 324000；2.多倫多大學理科學院生命科學部，加拿大 多倫多 M5S2E8；3.上海交通大學附屬上海市精神衛生中心檢驗科，上海 200030）

傳統的藥物治療模式遵循的是藥物的群體與經驗治療，臨床醫生通過臨床診斷、輔助檢查結果并結合自身的臨床經驗選擇相應的治療藥物。這種模式忽視了藥效的個體差異，不能最大程度地發揮藥物的療效、規避藥物的毒副作用和指導患者進行精準用藥[1]。據統計，在全球銷售排行榜排名前30名的藥物中，約有1/6的使用者發生不同程度的不良反應，藥物不良反應已經成為人類第5大死亡原因[2]。因此，如何減少不合理用藥，降低藥物不良反應，做到安全精準用藥已成為亟待解決的世界性公共衛生問題之一。

治療藥物監測（therapeutic drug monitoring，TDM）的開展改變了按常規劑量經驗用藥的傳統方法和藥物治療觀念[3]。目前臨床上開展TDM的藥物涉及免疫抑制劑類藥物、精神藥物、抗腫瘤藥物、心血管類藥物、心境穩定劑及抗菌藥物等，為臨床個體化治療提供了科學方法[4]。《中國精神分裂癥防治指南》[5]和《中國雙相障礙防治指南》[6]指出，在精神分裂癥和雙向障礙患者的治療過程中，丙戊酸、卡馬西平、氯氮平、奧氮平、帕利哌酮這5種藥物均需結合病情使用。為此，本研究擬通過對2種心境穩定劑（丙戊酸、卡馬西平）和3種抗精神類藥物（氯氮平、奧氮平、帕利哌酮）的TDM結果進行分析，探討TDM的臨床應用價值。

1 材料和方法

1.1 研究對象

選取2018年1—12月單獨服用或聯用丙戊酸、卡馬西平、氯氮平、奧氮平、帕利哌酮并進行TDM的住院患者721例，其中男445例、女276例，年齡（44.65±15.54）歲。包括精神分裂癥患者463例，雙相障礙患者258例；單一用藥患者238例，聯合用藥患者483例，所有診斷均符合國際疾病分類第10次修訂版的診斷標準。通過實驗室信息系統收集患者性別、年齡、臨床診斷、檢測結果、TDM頻次等資料。

1.2 方法

患者采血時間：在連續給藥3～5個半衰期達到穩態藥物濃度后[7]，下一周期再給藥前。采用乙二胺四乙酸抗凝真空管采集所有對象清晨服藥前的空腹靜脈血2～3 mL。采用LC-20A高效液相色譜儀（日本島津公司）檢測5種藥物（丙戊酸、卡馬西平、氯氮平、奧氮平、帕利哌酮）濃度，對照品由中國藥品生物制品檢定所提供，樣本采用有機溶劑沉淀法處理。參照相關指南[8]完成測定方法的驗證，精密度和準確度結果良好，可用于臨床樣本測定。將第1次檢測血藥濃度定義為TDM前，檢測2次及以上定義為TDM后，分析TDM前后5種藥物的在控率。

1.3 推薦血藥濃度范圍

根據《AGNP精神科治療藥物監測共識指南》[9]推薦的5種藥物的血藥濃度范圍分別為：丙戊酸50～100 μg/mL、卡馬西平4～12 μg/mL、氯氮平350～600 ng/mL、奧氮平20～80 ng/mL、帕利哌酮20～60 ng/mL。以血藥濃度在推薦范圍內為在控，超出推薦范圍為不在控。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統計分析。計數資料以率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 5種藥物TDM頻次分布

721例患者共進行了4795次TDM。具體檢測頻次分布情況見表1。

表1 5種藥物TDM頻次分布

2.2 5種藥物TDM前、后在控率的比較

丙戊酸、卡馬西平的監測例數分別為260例、33例，TDM前2種藥物的在控率分別為31.15%（81/260）、33.33%（11/33）。對TDM前不在控的患者（丙戊酸為179例、卡馬西平為22例）進行TDM。TDM后2種藥物的在控例數分別為131例、16例，不在控例數分別為48例、6例，見表2。TDM后丙戊酸、卡馬西平的總在控率分別提升至81.53%（212/260）、81.82%（27/33），與TDM前的在控率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

氯氮平、奧氮平、帕利哌酮的監測例數分別為115例、153例、160例，TDM前的在控率分別為24.35%（28/115）、67.32%（103/153）、68.75%（110/160）。對TDM監測前不在控的患者（氯氮平為87例、奧氮平為50例、帕利哌酮為50例）進行TDM，TDM后3種藥物的在控例數分別為44例、24例、23例，不在控例數分別為43例、26例、27例，見表3。TDM后氯氮平、奧氮平、帕利哌酮的總在控率分別提升至62.61%（72/115）、83.01%（127/153）、83.13%（133/160），與TDM前的在控率比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

丙戊酸TDM 后在控率的提升幅度（50.38%）高于氯氮平、奧氮平、帕利哌酮的提升幅度（38.26%、15.69%、14.38%）（P＜0.05）；卡馬西平TDM后在控率的提升幅度（48.49%）高于奧氮平、帕利哌酮的提升幅度（15.69%、14.38%）（P＜0.05）。

表2 TDM前丙戊酸、卡馬西平不在控的患者TDM后在控及不在控分布 /例

表3 TDM前氯氮平、奧氮平、帕利哌酮不在控的患者TDM后在控及不在控的分布 /例

3 討論

精神疾病類藥物與心血管類藥物、抗腫瘤藥物一樣，均存在治療窗狹窄、藥物代謝動力學個體差異明顯等情況，因此均需要進行TDM。有研究結果顯示，精神類藥物的不良反應發生率高于心血管類藥物、抗腫瘤藥物，引起藥物不良反應最多的前3種藥物分別為氯氮平、利培酮和奧氮平[10]。另外，精神類疾病患者的自我管理能力較差，服藥依從性差。CRESPO-FACORRO等[11]的研究結果顯示，精神分裂癥患者首發癥狀后1年的服藥不依從率＞50%，2年后的服藥不依從率為75%。RAZALI等[12]的研究結果顯示，我國精神分裂癥患者服藥依從性＜30%。因此，臨床通過TDM可以及時發現患者用藥是否規律，以增加患者的服藥依從性，降低藥物引起的不良反應，確?；颊咦襻t囑用藥，提高療效[13]。

本研究的5種藥物分別屬于2類藥物（心境穩定劑和抗精神類藥物），均具有治療窗狹窄、藥物代謝動力學存在明顯的個體差異、不良反應多且不易分辨的特點。這2類藥物如果治療濃度不在控，可能會產生嚴重的不良反應，如剝脫性皮炎、頭暈、便秘、血液病、代謝及內分泌障礙、全身性損傷等[14]。在無TDM時，精神科醫師一般憑借臨床經驗，根據藥品說明書，結合患者體質量、年齡和病理生理特征，選擇相應的治療藥物和劑量，制定給藥方案。但這忽視了藥效的個體差異，不但不能最大程度地發揮藥物的作用，還會使藥物不良反應的發生率升高，甚至發生藥物中毒事件。本實驗室在引入TDM儀器后，精神科醫師根據TDM結果調整給藥方案，具體方案為：在連續給藥3～5個半衰期后血藥濃度達到穩態時采集樣本進行TDM，根據單一用藥和聯合用藥的濃度差異，并與靶濃度比對，根據公式（校正進行劑量=原劑量×目標濃度/測得濃度）調整給藥方案[7]。本研究TDM貫穿于精神疾病患者整個藥物治療過程，結果顯示：2種心境穩定劑丙戊酸、卡馬西平TDM前的在控率分別為31.15%、33.33%，TDM后總在控率分別提升至81.53%、81.82%；3種抗精神類藥物氯氮平、奧氮平、帕利哌酮TDM前的在控率分別為24.35%、67.32%、68.75%，TDM后總在控率分別提升至62.61%、83.01%、83.13%；與TDM前比較，5種藥物TDM后的在控率均明顯升高。由此可見，臨床可通過TDM優化給藥方案，從而有效提升療效，降低不良反應的發生率[9]。經多次TDM并調整藥物劑量后藥物濃度仍不在控的原因可能為：（1）患者藥物基因多態性可以導致藥物代謝酶活性及數量的差異，從而造成機體對藥物反應的個體差異[14]；（2）聯合用藥往往會產生藥物相互作用，從而導致藥物濃度異常，影響藥物的治療效果[15]；（3）樣本的采集時間、保存及運送、檢測不規范導致的藥物濃度異常[16]。本研究結果還顯示，丙戊酸TDM后在控率的提升幅度（50.38%）顯著高于氯氮平、奧氮平、帕利哌酮的提升幅度（38.26%、15.69%、14.38%）；卡馬西平TDM后在控率的提升幅度（48.49%）顯著高于奧氮平、帕利哌酮的提升幅度（15.69%、14.38%）。提示TDM對心境穩定劑給藥方案的優化程度高于抗精神類藥物。

綜上所述，由于抗精神類藥物及精神疾病患者的特殊性，使TDM在制定精神疾病患者個體化用藥方案的過程中發揮了重要作用。因此，要充分利用TDM技術，改變精神科醫師憑經驗用藥的習慣，最大限度地保證患者的用藥安全、有效、經濟、合理[17]。目前，國內的TDM研究大多建立在單藥治療試驗的基礎上。然而，在精神類疾病的治療中，多藥聯合治療非常常見。因此，聯合用藥效應的研究已經成為TDM研究領域的新方向。加強TDM在精神科聯合用藥效應中的研究，同時借助于藥物基因組學、群體藥物代謝動力學等技術手段，共同優化臨床用藥方案，以便能真正實現臨床個體化給藥。