直腸神經內分泌腫瘤ESD的治療效果及不完整切除影響因素

青泓屹，魏壽江，李 勛

(川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院胃腸外一科，四川 南充 637000)

神經內分泌腫瘤是源自神經內分泌細胞的腫瘤，可發(fā)于機體任何部位，而目前多見于胃腸道系統(tǒng)，我國尤以直腸神經內分泌腫瘤多發(fā)。該病發(fā)展隱匿，大部分患者無特異癥狀；且該病具有惰性生長、潛在惡性特點，早診斷、早治療至關重要[1]。目前臨床針對無淋巴結轉移、病灶直徑<2cm、高分化、未浸潤至固有肌層的直腸神經內分泌腫瘤主要采用內鏡黏膜下剝離術(endoscopic submucosal dissection，ESD)治療[2]。但資料顯示，部分直腸神經內分泌腫瘤行ESD治療并未能完整切除病變，將增加患者后期再治療、隨訪及醫(yī)療負擔，同時可能影響預后和生存質量[3]。因此，探尋ESD治療該病的不完整切除影響因素，為臨床治療工作改進提供針對性方向和依據(jù)具有重要意義。但目前有關該病ESD不完整切除的影響因素研究尚少。本研究則納入120例直腸神經內分泌腫瘤患者，明確ESD治療效果，分析影響ESD不完整切除的相關因素。現(xiàn)將結果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2016年4月至2019年4月本院收治的直腸神經內分泌腫瘤患者120例為研究對象。納入標準：①術前行腹部彩超、超聲內鏡、CT等檢查明確診斷；②單發(fā)病灶，接受ESD治療；③年齡≥20歲；④腫瘤直徑<2cm；⑤患者簽署手術知情同意。排除標準：①周圍血管淋巴結、遠處轉移；②合并其他良惡性腫瘤；③嚴重基礎疾病；④病變侵犯至固有肌層。根據(jù)ESD手術切除情況分為完整切除組、不完整切除組。ESD手術切除標準：①整塊切除：在內鏡下，病變一次性被整塊切除；②完整切除：所切除的標本垂直切緣、水平切緣均為陰性；③不完整切除：垂直切緣陽性或水平切緣陽性，或垂直切緣合并水平切緣陽性。120例患者中，男78例，女42例；年齡32～78歲，平均(55.28±8.49)歲；腫瘤直徑0.3～1.9cm，平均(0.97±0.12)cm。其中71例(59.17%)無臨床癥狀表現(xiàn)，于體檢時查出病變；49例患者伴不同程度大便習慣、性狀改變及間斷腹痛、便血等癥，無類癌綜合征表現(xiàn)。

1.2 ESD治療方法:①主要器械：Olympus EU-ME1超聲內鏡系統(tǒng)，Olympus CF-H260A1型電子腸鏡，Olympus FD-410LR高頻治療鉗，ERBE ICC200 高頻電刀。②操作方法：術前清潔腸道；確定病變范圍，環(huán)周點狀標記于瘤體邊緣3～5mm處，沿標記外采用甘油果糖加亞甲藍混合液進行黏膜下注射，2mL/點，多點重復注射，至病變均勻隆起；沿標記點外側緣環(huán)周切開病變周圍黏膜，暴露瘤體，完整剝離瘤體，鈦夾縫合創(chuàng)面、止血；對剝離病變組織以標本針固定至展板，10%中性福爾馬林固定，標本送病理活檢。③術后事項：常規(guī)抗感染、營養(yǎng)支持等，飲食由流質向正常飲食過度。術后定期隨訪，術后6～12個月行腹部CT或MRI等復查是否存在復發(fā)、轉移等。

1.3 觀察指標:收集患者臨床資料：性別、年齡、嗜鉻素(chromogranin A，CgA)、隆起形態(tài)等，并根據(jù)病理送檢結果統(tǒng)計腫瘤直徑、病理分級、浸潤深度、病變表面黏膜中央凹陷情況、手術切緣等數(shù)據(jù)。

2 結 果

2.1 ESD手術及切除情況:120例患者均成功完成ESD治療，手術時間32～68min，平均(45.28±6.93)min。病理標本送檢結果提示：120例患者病理分級均為G1級，證實神經內分泌腫瘤。120例ESD均完成整塊切除(100%)，完整切除101例(84.17%)，不完整切除19例(15.83%)。19例不完整切除病例中均垂直切緣陽性，其中6例合并水平切緣陽性。

2.2 并發(fā)癥及隨訪情況:120例患者術中、術后無穿孔、出血等并發(fā)癥；2例術后輕微腹脹，1d內自行緩解，對治療效果無影響。患者隨訪6～12個月，平均(1.95±0.39)年，無失訪病例；19例不完整切除中，5例(2例垂直切緣陽性，3例合并水平切緣陽性)選擇加行外科手術，術后病理提示未見腫瘤；患者均定期隨訪復查，隨訪期間無復發(fā)、轉移。

2.3 影響直腸神經內分泌腫瘤患者ESD不完整切除的單因素分析:單因素分析顯示，腫瘤直徑、浸潤深度、病變表面黏膜中央凹陷與直腸神經內分泌腫瘤患者ESD不完整切除有關(P<0.05)。不完整切除組患者腫瘤直徑大于完整切除組患者，浸潤深度為黏膜下層比率高于完整切除組患者，病變表面黏膜中央有凹陷比率高于完整切除組患者，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。而完整切除與不完整切除組患者的性別、年齡、CGA、隆起形態(tài)比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 影響直腸神經內分泌腫瘤患者ESD不完整切除的單因素分析n(%)

2.4 影響直腸神經內分泌腫瘤患者ESD不完整切除的多因素Logistic回歸分析:以直腸神經內分泌腫瘤患者的“切除情況”為因變量(賦值：0=完整切除，1=不完整切除)，以“腫瘤直徑、浸潤深度、病變表面黏膜中央凹陷”為自變量，納入多因素Logistic回歸分析。結果顯示，浸潤至黏膜下層(OR=7.179，95% CI=1.206～42.748)、腫瘤直徑>1.5cm(OR=15.709，95% CI=2.162～114.126)、病變表面黏膜中央有凹陷(OR=18.191，95% CI=4.063～81.456)是影響直腸神經內分泌腫瘤患者ESD不完整切除的危險因素(P<0.05)。見表2、3。

表2 各因素行Logistic回歸分析的分類變量編碼

表3 影響直腸神經內分泌腫瘤患者ESD不完整切除的多因素Logistic回歸分析結果

3 討 論

神經內分泌腫瘤發(fā)病率(1.2～2.1)/10萬，但近年來文獻報道呈增高趨勢[4]。其源于黏膜隱窩深部嗜鉻細胞，該類細胞可儲存、分泌胺、神經肽(CGA、降鈣素等)，生物活性強，可病發(fā)于全身各部位，但目前多見于胃腸道系統(tǒng)。資料顯示，神經內分泌腫瘤好發(fā)部位存在種族差異，亞洲多發(fā)為直腸神經內分泌腫瘤[5]。直腸神經內分泌腫瘤缺乏臨床特異表現(xiàn)，但隨著患者篩查意識提高、腸鏡聯(lián)合內鏡超聲的應用普及、內鏡醫(yī)師疾病認知提高和經驗的加深，該病診斷率呈增高趨勢。內鏡超聲對直腸神經內分泌腫瘤與機體其他黏膜下腫瘤具有輔助鑒別價值，直腸神經內分泌腫瘤在內鏡超聲檢查下主要提示病變大部分邊界清晰，內部回聲欠均勻，以低回聲占位為表現(xiàn)；腸鏡檢查提示形態(tài)多為半球形、扁平，表面黏膜多部分光滑，局部潰瘍糜爛，常以黏膜下層或黏膜層隆起為表現(xiàn)。由于該病具有惰性生長、潛在惡性特點，早期有效治療至關重要。

歐洲神經內分泌腫瘤協(xié)會(European neuroendocrine tumor society，ENETS)指出：對于無淋巴結轉移、病灶直徑<2cm、高分化、未浸潤至固有肌層的直腸神經內分泌腫瘤可通過內鏡切除。ESD是重要的內鏡切除方法，大量研究表明：ESD具有創(chuàng)傷小、切除范圍大、局部復發(fā)率低等優(yōu)勢[6,7]。王保健等[8]研究表明，相比傳統(tǒng)黏膜切除術(Endosopic Mucosal Resection，EMR)，ESD可提高腫物完整清除效果。雖然EMR手術短，操作難度低，但難以保證足夠的腫瘤切緣范圍。而ESD病變切除范圍相對大，完整切除率高，病灶殘留、轉移率低；操作視野清晰，可減少視野盲區(qū)導致的并發(fā)癥(穿孔等)。Spychalski等[9]采用ESD進行內窺鏡治療直腸神經內分泌腫瘤表明，整體切除率為100%，解剖性瘢痕中未見神經內分泌瘤灶，沒有觀察到并發(fā)癥。本研究顯示，患者ESD手術時間32～68min，平均(45.28±6.93)min；120例ESD均完成整塊切除(100%)，完整切除101例(84.17%)，不完整切除19例(15.83%)；患者術中、術后無穿孔、出血等并發(fā)癥；隨訪期間無復發(fā)、轉移。進一步驗證了上述研究，提示ESD治療直腸神經內分泌腫瘤安全有效。

本研究數(shù)據(jù)顯示，浸潤至黏膜下層(OR=7.179，95% CI=1.206～42.748)、腫瘤直徑>1.5cm(OR=15.709，95% CI=2.162～114.126)、病變表面黏膜中央有凹陷(OR=18.191，95% CI=4.063～81.456)是影響直腸神經內分泌腫瘤患者ESD不完整切除的危險因素。直腸神經內分泌腫瘤常可累及到黏膜下層，增加完整切除難度。國外研究表明，病變表面黏膜中央有凹陷主要表現(xiàn)為潰瘍、糜爛，提示浸潤程度更深，是神經內分泌腫瘤發(fā)生轉移的危險性因素[10]。目前認為病灶直徑<1cm的直腸神經內分泌腫瘤轉移率低于2%。國內學者對直徑<1.5cm的患者行ESD治療提示腫瘤均完整切除，隨訪無轉移與復發(fā)病例[11]。說明腫瘤直徑可能影響ESD切除情況。故針對浸潤至黏膜下層、腫瘤直徑>1.5cm、病變表面黏膜中央有凹陷的患者，建議術前綜合評估患者情況，ESD治療操作慎重，術后密切關注病理結果，定期隨訪，評估預后。資料亦顯示，直腸神經內分泌腫瘤術后6年發(fā)現(xiàn)轉移[12]。提示臨床應加強長期隨訪觀察。

綜上所述，ESD治療直腸神經內分泌腫瘤安全有效；浸潤至黏膜下層、腫瘤直徑>1.5cm、病變表面黏膜中央有凹陷的直腸神經內分泌腫瘤患者ESD不完整切除的危險性高，臨床應加強評估與隨訪。鑒于本研究樣本量限制、單中心分析、隨訪時間不長，可能影響結果普遍性，今后將進行大樣本多中心的長期隨訪研究，以期為臨床治療提供充分的循證學證據(jù)。