達格列凈聯合甘精胰島素及門冬胰島素對2型糖尿病血糖控制不佳患者血糖波動的影響

涂晶晶 唐建東 張維 張媛媛 王景紅 馬澤立

(鄭州大學附屬鄭州中心醫院高新院區內分泌科，河南 鄭州 450007)

糖尿病患者理想的血糖控制不僅要糖化血紅蛋白(HbA1c)達標，還應盡可能減少血糖波動的幅度。血糖波動對于糖尿病慢性并發癥的危害甚至比持續性高血糖更嚴重。血糖波動與糖尿病慢性并發癥的發生和發展密切相關〔1〕。達格列凈是鈉-葡萄糖共轉運蛋白(SGLT)2抑制劑，通過減少腎小管對葡萄糖和鈉的重吸收達到降低血糖效果。短期的臨床研究結果顯示其不僅可以降低血糖、還能降低體重、血壓、尿酸等多種心血管危險因素，而且低血糖發生率很低〔2〕。本研究擬探討達格列凈聯合甘精及門冬胰島素對血糖控制不佳的2型糖尿病患者血糖波動的影響。

1 對象與方法

1.1研究對象 2017年9月至2018年11月確診的符合1999年世界衛生組織(WHO)2型糖尿病診斷標準的56例患者，其中男32例，女24例。入選標準：(1)年齡18～80歲；(2)HbA1c>7%。(3)血清肌酐正常；肝功能：谷丙轉氨酶(ALT)、谷草轉氨酶(AST)較正常值上限高出2倍以下。排除標準：(1)1型糖尿病患者；(2)入院前3個月內有急性感染、糖尿病酮癥酸中毒、高血糖高滲狀態的患者；(3)腦梗死、腦出血等急性腦血管病變；(4)特殊類型糖尿病、腫瘤；(5)婦娠、哺乳者。研究對象均知情同意，隨機分為達格列凈組和對照組各28例。

1.2方法 (1)符合條件入組的56例患者均在入院后由營養師給予糖尿病飲食指導，停用之前降糖藥物，并采集患者的一般信息，包括年齡、性別、體重指數(BMI)、病程、既往用藥史、HbA1c、血壓、血脂等。對照組給予甘精胰島素聯合門冬胰島素治療，胰島素起始劑量按照0.4～0.6 U/(kg·d)，其中甘精胰島素用量占30%，分配于三餐前；達格列凈組在對照組基礎上給予達格列凈10 mg/d(阿斯利康公司)，早餐前口服。入院后監測三餐前后及夜間1點的血糖，并根據血糖監測結果調整胰島素用量，空腹血糖(FPG)<7 mmol/L和餐后2 h血糖(2 h BG)<10 mmol/L認定為血糖達標。任何一時間點的血糖<4.0 mmol/L認定為低血糖。

1.3觀察指標 比較兩組入院后第2天及治療1 w后血糖波動監測指標：(1)平均血糖(MBG)：反映全天平均血糖水平；(2)血糖水平標準差(SDBG)：反映總體偏離平均血糖值的程度；(3)最大血糖波動幅度(LAGE)：最大和最小血糖值之差，用來評價最大血糖波動的幅度；(4)餐后血糖波動幅度(PPGE)：三餐后2 h血糖與其相應餐前血糖差值絕對值的平均值，用來評估餐后血糖的波動幅度。

1.4統計學方法 采用SPSS18.0軟件進行t及χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組資料比較 兩組年齡、性別、BMI、舒張壓(SBP)、收縮壓(DBP)、FPG、HbA1c、膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、MBG、SDBG、LAGE、PPGE比較均無統計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2兩組治療后各點血糖、血糖波動指標、胰島素用量及低血糖事件比較 兩組治療后各點血糖及血糖波動指標均較治療前顯著下降(P<0.05，P<0.01,P<0.001)。治療后，達格列凈組各血糖波動指標均優于對照組(P<0.05)，見表2、3。達格列凈組胰島素用量〔(35.8±11.7)U/(kg·d)〕,顯著低于對照組〔(48.6±10.3)U/(kg·d),t=3.841，P=0.001〕。治療后兩組均無低血糖事件。

表1 兩組基線資料比較

表2 兩組治療前后各點血糖控制情況

與對照組比較：1)P<0.05；下表同

表3 兩組治療前后血糖波動指標比較

3 討 論

血糖波動是導致血管損傷的重要指標之一，對血管的損傷大于長期高糖狀態〔3〕，血糖波動通過激活氧化應激通路，損傷內皮細胞功能，加劇慢性炎癥狀態等造成血管損傷，增加糖尿病并發癥的發生風險〔4〕，薈萃分析提示，血糖波動與心血管疾病的發生風險顯著相關〔5〕。

達格列凈是SGLT-2抑制劑，通過減少腎小管對葡萄糖和鈉的重吸收，從而增加尿糖、尿鈉和水分的排出以降低血糖和容量負荷〔2〕。這種降糖機制并不依賴于胰島素的分泌及作用。達格列凈不僅可以降低血糖、還可減輕患者BMI，減少腰圍和改善多種代謝指標，從而有效地改善2型糖尿病的代謝異常指標和心血管事件風險〔6，7〕。另外，研究證實，達格列凈能夠有效降低血糖且不增加低血糖風險〔8.9〕，達格列凈聯合胰島素治療能有效改善患者的血糖波動〔10〕。

達格列凈通過抑制近端腎小管葡萄糖的吸收促進尿糖的排泄而降低血糖，達格列凈通過尿液排糖，單獨使用極少發生低血糖事件〔11〕。Yang等〔12，13〕研究證實，達格列凈對亞洲2型糖尿病患者治療的有效性及耐受性良好。對于胰島素聯合或不聯合口服藥治療血糖控制不佳的亞洲2型糖尿病患者，加用達格列凈后，較安慰劑組相比，可以進一步改善血糖控制，并有減重、降壓等作用，同時不增加低血糖風險。還有在1型糖尿病患者中的研究證實〔14〕，達格列凈可以減少全天平均血糖波動幅度，減少每日胰島素的總劑量，提示在胰島功能很差的糖尿病患者中，應用達格列凈更重要的是降低血糖波動。

本研究結果提示達格列凈聯合甘精及門冬胰島素治療血糖控制不佳的2型糖尿病患者，能有效改善患者的血糖波動。推測原因可能在于達格列凈在降低血糖方面，不依賴胰島素發揮作用，通過尿糖排泄的增加使血糖下降，尤其是餐后血糖的下降，從而可以平穩血糖波動。另外因為血糖的降低而減少內源性胰島素的分泌量，可以降低外源性胰島素的用量，同時它不僅不會影響胰島素分泌，有可能會增加胰高血糖素的作用，通過改善胰腺α細胞的敏感性調控血糖波動，減少低血糖的發生〔15〕。

總之，較單用胰島素治療，達格列凈聯合甘精及門冬胰島素治療2型糖尿病血糖控制不佳的患者，能進一步降低血糖、改善血糖波動，減少胰島素用量，并不增加低血糖風險，是一種比較優化的降糖方案。但是，該研究由于樣本量偏少，還需更大樣本的前瞻性隨機對照研究提供更多的證據支持。