不同激光光凝治療時機聯合玻璃體注射康柏西普治療視網膜中央靜脈阻塞繼發黃斑水腫的有效性及安全性

浦利軍 承偉 顧暉暉 牟朝霞

(蘇州大學附屬張家港醫院，江蘇 張家港 215600)

視網膜中央靜脈阻塞(CRVO)是臨床上常見的視網膜血管疾病之一，發病率為0.7%～1.6%，僅次于糖尿病視網膜病變位居第二位，嚴重影響患者視力及生活質量。近年來，隨著臨床上高脂血癥、動脈粥樣硬化、高血壓及糖尿病患者數量的增加，CRVO的發病率呈逐年上升趨勢〔1，2〕。CRVO按照臨床及預后可分為缺血型和非缺血型兩種，其中非缺血型患者預后大多較好，但有8%～20%的非缺血型患者可轉變為缺血型。研究表明，缺血型CRVO患者視網膜血管阻塞可引起血管內皮生長因子(VEGF)比例升高，血管通透性增加，血-視網膜屏障遭到破壞，導致血管中的液體成分滲出血管并在黃斑區視網膜內核層和外叢狀層之間集聚形成黃斑水腫(ME)，而ME是導致患者出現視力下降的最主要原因〔3，4〕。因此，針對缺血型CRVO的患者做到早期診斷并早期治療對改善患者預后、促進視力恢復至關重要。目前，臨床上多采用玻璃體腔注射康柏西普聯合激光光凝治療CRVO繼發黃斑水腫，但是對于激光光凝治療的時機選擇尚存在爭議〔5〕。本研究旨在探討不同激光光凝治療時機聯合玻璃體腔注射康柏西普治療CRVO繼發黃斑水腫的療效及安全性。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年10月至2018年6月蘇州大學附屬張家港醫院收治的缺血型CRVO患者100例(均為單眼患病)，按照隨機、雙盲的方式分為研究組和對照組。其中研究組50例，男22例，女28例；年齡55～75歲，平均年齡(61.21±5.18)歲；病程2～4 w，平均(2.77±1.03)w；對照組50例，男24例，女26例，年齡55～75歲，平均年齡(60.88±5.40)歲；病程2～4 w，平均(2.52±1.16)w?；颊呔裱栽冈瓌t，并通過醫院倫理委員會審核，簽署知情同意書。兩組患者在性別、年齡及病程等資料上不具有統計學差異(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入標準及排除標準

1.2.1納入標準 ①散瞳后行眼底檢查提示：視網膜靜脈呈迂曲、擴張，視網膜淺層出血沿靜脈分布，外觀呈火焰狀，可有后極部棉絨斑、視盤水腫或黃斑色滲出；②光學相干斷層掃描(OCT)提示：位于黃斑區的神經上皮增厚，中心凹隆起或消失，層次不清，內層呈囊樣改變或可見散在細小液性囊腔分布或伴光感受器暗區增寬等，反射增強，色素上皮不連續，中心凹厚度(CMT)>250 μm；③眼底熒光素血管造影(FFA)提示：疾病早期可見視網膜靜脈充盈延遲、走形迂曲，伴視網膜無灌注區，晚期可見黃斑區血管高熒光滲漏〔6〕。

1.2.2排除標準 ①有眼底激光光凝治療、玻璃體切割術、玻璃體腔注射抗VEGF藥物史的患者；②合并病理性近視、糖尿病視網膜病變、年齡相關性黃斑病變及其他視網膜相關疾病的患者；③合并眼壓升高性疾病、青光眼，或可能影響眼底檢查的角膜病變、白內障、玻璃體嚴重積血的患者；④合并全身性系統性疾病及有手術禁忌證的患者〔7〕。

1.3方法 玻璃體穿刺注藥術：患者均于術前3 d連續應用鹽酸左氧氟沙星滴眼液(參天制藥有限公司生產，國藥準字：J20100046，規格：24.4 mg∶5 ml)滴眼，4次/d。術前常規進行眼部沖洗、消毒及鋪巾，用奧布卡因滴眼液(參天制藥有限公司生產，國藥準字：J20160094，規格：20 ml∶80 mg)表面麻醉后，用開瞼器撐開眼瞼，用30G穿刺針于患側鼻下象限或顳下為進針點，穿刺針距離角膜緣4 mm經睫狀體平坦處呈垂直角度進針并緩慢將針頭刺入玻璃體腔，在顯微鏡下觀察確認針頭位于玻璃體腔后，將康柏西普(成都康弘生物科技有限公司生產，國藥準字：S20130012，規格：2 mg∶0.2 ml)0.5 mg注入玻璃體腔，注射完畢后將針頭拔出，穿刺點壓迫1 min。測量眼壓，若眼壓升高則行前房穿刺術將眼壓降至正常。手術完畢后將妥布霉素地塞米松眼膏(齊魯制藥有限公司生產，國藥準字：H20020496，規格：3 g)涂抹在患眼結膜囊內，常規包扎，術后1 w內應用左氧氟沙星滴眼液預防感染。每月行1次玻璃體穿刺注藥術，連續應用3個月。

激光光凝治療術：術前用復方托吡卡胺(長春迪瑞制藥有限公司生產，國藥準字：H20103127，規格：5 ml)散瞳，表面麻醉后，在患眼表面放置激光眼底鏡，激光波長為532 nm，調節參數：功率150～250 mW，曝光時間為0.15～0.20 s，光斑直徑為100 μm，間隔直徑1個光斑。首先行黃斑區格柵樣光凝，而后對視網膜無灌狀區或整個視網膜區行光凝治療，激光光凝治療術后常規應用左氧氟沙星滴眼液3 d預防感染。

研究組激光光凝治療時機選擇在每次玻璃體注射康柏西普后3 d進行，對照組激光光凝治療時機選擇在最后1針康柏西普注射3 d后進行，以后每周行激光治療1次，共治療3次。

1.4觀察指標 兩組患者均于治療后進行隨訪，隨訪時間6個月。觀察并比較治療前及治療后1 w、1個月、2個月、3個月最佳矯正視力(BCVA)、黃斑中央厚度(CMT)數值〔8〕。在不同時間點行玻璃體腔穿刺抽吸0.5 ml玻璃體液于無菌硅化管中，放置于-20℃冰箱保存待檢。采用酶聯免疫吸附試驗(ELASA)及液相芯片法檢測所有患者玻璃體液中VEGF、白細胞介素(IL)-6及IL-8水平。

1.5統計學方法 應用SPSS22.0軟件進行t檢驗、χ2檢驗。

2 結 果

2.1兩組治療前及治療后不同時間點BCVA差異比較 治療前，兩組BCVA值相比差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組BCVA值均明顯升高，研究組在治療后1 w、1個月、2個月及3個月BCVA值均顯著高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組治療前及治療后不同時間點BCVA差異比較

與治療前比較：1)P<0.05;表2、3同

2.2兩組治療前及治療后不同時間點CMT差異比較 治療前，兩組CMT值相比差異無統計學意義(P>0.05)。治療后，兩組CMT值均明顯降低，研究組在治療后1 w、1個月、2個月及3個月CMT值均顯著低于對照組(P<0.001)。見表2。

表2 兩組治療前及治療后不同時間點CMT差異比較

2.3兩組治療前及治療后不同時間點玻璃體腔VEGF、IL-6及IL-8水平比較 治療前，兩組玻璃體腔VEGF、IL-6及IL-8水平相比差異無統計學意義(P>0.05)。治療后各指標均有下降，研究組IL-6水平在治療后1 w、1個月、2個月及3個月均明顯低于對照組(P<0.05)，VEGF及IL-8水平在治療后1個月、2個月及3個月均明顯低于對照組(P<0.05)，兩組治療后1 w VEGF及IL-8水平相比差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前及治療后不同時間點玻璃體腔VEGF、IL-6及IL-8水平比較

2.4兩組治療后相關并發癥發生率比較 隨訪期間研究組1例患者出現眼壓增高，并發癥的發生率為2.00%，對照組有2例患者出現眼壓增高，1例患者出現玻璃體出血，并發癥的發生率為6.00%，兩組患者并發癥的發生率相比差異無統計學意義(χ2=1.042，P=0.307)。

3 討 論

早期采取合理有效的治療方式治療CRVO繼發黃斑水腫對改善患者癥狀、提高生活治療至關重要〔9,10〕。激光治療CRVO至今已有40年的歷史。通過利用激光的熱動力作用破壞患者眼底結構，使病變部位毛細血管閉塞，從而降低視網膜耗氧量，減少玻璃體腔VEGF的產生，達到減少血管滲出、降低眼底出血的作用〔11〕。但是，激光治療該病會導致視網膜色素增生或瘢痕形成，導致術后不同程度的視力下降，使其又具有一定的局限性。應用玻璃體注射曲安奈德的方法治療由葡萄膜炎導致的ME取得了較好的效果，玻璃體內注射糖皮質激素可有效促進積血吸收、改善黃斑水腫，對治療CRVO繼發ME療效確切〔12〕。但是，后續研究表明，玻璃體注射糖皮質激素后可導致眼壓升高，并可引起視網膜剝離、繼發性白內障等疾病，嚴重者可出現視力永久性喪失等問題，目前已被臨床淘汰〔13,14〕。近年來研究發現，CRVO繼發ME的患者玻璃體內VEGF濃度顯著升高，通過注射抗VEGF藥物，可起到對抗新生血管生成、調控血管通透性的作用〔15〕。聯合應用激光光凝治療及玻璃體注射抗VEGF藥物治療CRVO繼發ME成為臨床研究的熱點，但是，激光光凝治療時機的選擇一直存在爭議。

本研究結果表明激光聯合玻璃體注射康柏西普治療CRVO療效確切，其中，于每次注射藥物后3 d行激光治療療效更優。康柏西普是我國自主研發的新一代抗VEGF藥物，其本質是一種100%人源化抗VEGF融合蛋白，與2010年美國食品及藥物管理局(FDA)批準上市的雷珠單抗相比，康柏西普具有親和力強、作用時間更長的優點〔16,17〕。通過對比分析兩組玻璃體內VEGF、IL-6及IL-8水平發現在每次注射康柏西普后3 d聯合應用激光光凝治療降低玻璃體內炎癥因子的作用更為明顯，分析原因，可能是由于兩種治療方式作用類似，在康柏西普治療后短期內給予激光光凝治療，可對康柏西普抑制新生血管生成、降低血管通透性的作用加以鞏固，使炎癥因子滲出減少，黃斑水腫得以減輕〔18～20〕。兩組并發癥的發生率并無差異，表明聯合應用治療CRVO繼發ME安全有效。

綜上所述，臨床上治療CRVO繼發ME的患者，在每次玻璃體注射康柏西普后3 d行激光光凝治療，可明顯促進患者視力恢復，改善黃斑水腫，降低玻璃體腔相關免疫因子水平。