“益氣活血湯”藥物透入治療氣虛血瘀型奧沙利鉑所致外周神經毒性病變的臨床研究

路 娜，溫曉燕，黃敏娜，王來捷，史婷婷，李文濤，賈英杰

（天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科，天津 300381）

外周神經病變是化療藥物引起的常見毒副反應之一，在臨床上由于化療藥物不同以及個體差異，因此會出現不可預測的外周神經毒性[1]。化療藥物常引起周圍神經病變的有紫杉類、長春堿類、免疫抑制劑、重金屬鉑類等，主要臨床表現為四肢麻木，感覺、運動障礙，腱反射異常，肌無力等，表現較嚴重者，可出現后遺癥。對于外周神經病變主要是奧沙利鉑劑量限制性毒性，據報告顯示，其發生率可高達90%，嚴重時可延長至整個治療周期，進而明顯影響患者的生活質量[2-3]。目前，對于因奧沙利鉑化療所導致的外周神經毒性尚無標準的有效治療方法[4]。中醫學根據本病的臨床表現，大多將其歸屬于“痹癥”“絡病”“麻木”等范疇[5]。臨床上多以氣虛血瘀證為主，因此，天津中醫藥大學第一附屬醫院腫瘤科自2017年12月對奧沙利鉑化療后出現外周神經毒性的患者采用中藥透入療法進行治療，在改善患者臨床癥狀和生存質量方面顯示了較好的優勢，取得滿意療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 西醫診斷標準 參照2002年人民軍醫出版社出版的《神經病學·神經系統中毒及代謝性疾病》中化療所致周圍神經病變的描述：肢端感覺異常，刺痛、無力、麻木、腱反射減退、消失，神經傳導速度減慢，停用化療藥物后多數可恢復，但也可長期伴隨或存在。

1.2 中醫診斷標準 參照2002年國家藥品監督管理局發布的《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]（試行）中氣虛血瘀證的內容，擬定中醫證候診斷（辨證）標準。

主癥：肢體麻木、不仁；疼痛，以刺痛為主；感覺異常，肢體無力。

次癥：氣短、神疲乏力；皮下瘀斑；肌膚甲錯；舌淡暗或有瘀斑、瘀點，脈象弦澀或沉細。

包含主癥2項或主癥1項伴次癥1～2項即符合診斷標準。

1.3 納入與排除標準 納入標準：符合中西醫診斷標準者；使用奧沙利鉑化療后出現1級或以上外周神經毒性癥狀者；年齡在18～75歲之間；簽署相關知情同意書，自愿加入該研究者；無嚴重心肝腎、精神病患及造血系統等原發病；體力狀況卡氏評分（KPS）60分以上；預計生存期≥3個月。

排除標準：不符合納入標準者；患有骨關節、心腦系統、神經系統及糖尿病等可引起類似外周神經毒性表現的疾病；具有認知障礙或其他精神系統疾病不能配合治療者；年齡＜18歲且＞75歲，處于妊娠、哺乳期或準備妊娠者；嚴重的心腦血管、血液疾病者，嚴重的肝、腎功能不全者；正在接受其他臨床藥物試驗者。

1.4 剔除標準 納入后及治療過程中發現存在排除標準者；治療期間發生嚴重毒副反應或其他反應而中止治療者；治療期間依從性差，不愿配合隨訪及按要求接受治療者；治療過程中應用其他可能影響研究結果的治療措施者。

1.5 一般資料 選取2017年12月—2019年1月在天津中醫藥大學第一附屬醫院接受以奧沙利鉑為基礎標準化療方案的惡性腫瘤患者60例作為研究對象。直腸癌25例，結腸癌21例，胃癌12例，膽管癌2例。男26例，女34例，平均年齡（50.9±0.7）歲。采用隨機數字表將研究對象隨機分為治療組和對照組。其中，治療組30例，男14例，女16例，年齡最小者26歲，最大者75歲，平均年齡（52.2±0.2）歲，直腸癌13例，結腸癌10例，胃癌6例，膽囊癌1例。對照組30例，男12例，女18例，年齡最小者22歲，最大者71歲，平均年齡（46.12±0.80）歲，直腸癌12例，結腸癌11例，胃癌6例，膽囊癌1例；兩組患者性別、年齡、疾病類型等一般資料比較，差異無顯著性（P＞0.05），組間具有可比性。

1.6 治療方法 對照組患者采用口服甲鈷胺片0.5 mg/次，每日3次；14 d為1周期，觀察2個周期。治療組患者在對照組治療的基礎上予中藥湯劑益氣活血湯（天津中醫藥大學第一附屬醫院藥劑科提供），作用于雙側足三里，將2 mL藥液注入專用的耦合片上，裝在治療頭上，采用NAYA-01TD超聲電導儀（北京諾亞同舟醫療技術有限公司）進行中藥超聲透皮治療30min，維持自然滲透，每日1次，10 d為1個周期，總觀察療程為2個周期。

1.7 觀察指標 觀察兩組治療前后美國國立癌癥研究院（NCI-CTC）3.0奧沙利鉑專用的神經毒性分級標準（Ⅰ級：短時間的感覺異常、麻木；Ⅱ級：兩治療周期間持續存在的感覺異常、麻木；Ⅲ級：感覺異常，導致功能障礙的感覺遲鈍[7]）、臨床中醫證候療效、免疫功能（T淋巴細胞亞群水平），在治療期間進行奧沙利鉑神經毒性評估及記錄，由同一名醫師評估并記錄治療前及治療后的證候評分。

1.8 中醫證候分級標準及療效標準 參考鄭筱萸主編《中藥新藥臨床研究指導原則》[5]計分，重度癥狀者計3分，中度癥狀者計2分，輕度癥狀者計1分，無任何癥狀者計0分。根據單項癥狀評分的總積分，依據其治療前后積分值的變化情況評定證候療效，凡積分值下降≥2/3為有顯著改善，≥1/3但＜2/3為部分改善，＜1/3為無改善。

1.9 統計學方法 采用SPSS 23.0軟件對數據進行統計學分析，符合正態分布的計量資料以均數±標準差（±s）表示，采用t檢驗進行分析，計數資料以構成比表示，組間比較采用χ2檢驗，P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療前后中醫證候改善情況 兩組患者治療前中醫單項癥狀評分分布，經統計學分析，無統計學差異（P＞0.05），具有可比性。組內比較，治療組肢體麻木不仁，肢體疼痛，以刺痛為主，肢體感覺異常，無力感，氣短，神疲乏力，皮下瘀斑和肌膚甲錯臨床癥狀均有顯著改善，有統計學意義（P＜0.01）。對照組肢體疼痛，以刺痛為主和肢體感覺異常，無力感臨床癥狀均有顯著改善，有統計學意義（P＜0.01），其余中醫單項癥狀評分與治療前比較有所改善，但無統計學意義（P＞0.05）；組間比較，治療組肢體麻木不仁和肢體感覺異常，無力感臨床癥狀均顯著優于對照組（P＜0.05），具有統計學意義。見表1。

2.2 兩組患者中醫證候療效比較情況 聯合組總有效率為83.3%，對照組總有效率為60.0%，兩組中醫證候療效經χ2檢驗，治療組有效率明顯高于對照組，有顯著性差異（χ2=4.022，P＜0.05）。見表 2。

2.3 兩組患者外周神經毒性分級關系比較 化療2個周期時，治療組和對照組中Ⅰ～Ⅱ度神經毒性發生率分別為6.7%、10%，兩組發生率的差異無統計學意義。化療4個周期時，治療組和對照組中Ⅰ～Ⅱ度神經毒性發生率分別為14.3%和33.3%，神經毒性的發生率較2個周期增加，治療組和對照組發生率的差異有統計學意義。化療6個周期時，治療組和對照組中Ⅰ～Ⅱ度神經毒性發生率分別為36%、55%，神經毒性的發生率較6個周期時增加，治療組和對照組發生率差異有統計學意義。見表3。

表1 兩組患者治療前后中醫證候改善情況比較Tab.1 Comparison of traditional Chinese medicine syndrome improvement of patients before and after treatment between two groups 分

表2 兩組患者中醫證候療效比較Tab.2 Comparison of the efficacy of traditional Chinese medicine syndromes of patients between two groups 例

表3 兩組患者外周神經毒性發生數Tab.3 Incidence of the peripheral neurotoxicity of patients between two groups例

2.4 兩組患者外周神經毒性療效評價比較 聯合組總有效率為80.0%，對照組總有效率為50.0%，兩組外周神經毒性療效經卡方檢驗，治療組有效率明顯高于對照組，有顯著性差異（χ2=5.934，P＜0.05）。見表4。

2.5 兩組患者各淋巴細胞亞群水平比較 兩組患者在治療前各淋巴細胞亞群指標不存在統計學差異（P＞0.05），具有可比性。組內比較顯示，治療組患者治療后總T細胞比較治療前高，差異具有統計學意義（P＜0.05），其他淋巴細胞亞群指標前后不存在統計學差異。對照組患者治療后較治療前則無明顯變化（P＞0.05）。組間比較顯示，總T細胞升高水平明顯優于對照組（P＜0.01），具有統計學意義；兩組患者治療后 CD3+/CD4、CD3+/CD8+、CD3-/CD19+、CD3-/CD16+56+水平經檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表5。

表4 兩組患者外周神經毒性療效評價比較Tab.4 Comparison of the efficacy evaluation of peripheral neurotoxicity of patients between two groups例（%）

3 討論

本病的病機為“氣虛血瘀，脈絡阻塞”。《素問·痹論》記載：“其不痛不仁者，病久入深，榮衛之行澀，經絡時疏，故不通。皮膚不營，故為不仁。”葉天士《臨證指南醫案》中指出：“初病在氣，久則入血”。[8]沈金鰲《雜病源流犀燭》中記載：“麻，氣虛是本，風痰是標；木，死血凝滯于內，而外挾風寒，陽氣虛敗，不能運動”。汪機《醫學原理》曰：“有氣虛不能導血榮養筋脈而作麻木者，有因血無以榮養筋肉，以致經遂澀而作麻木者。”[9]由于化療藥物的使用導致機體氣血損傷，氣虛失運，血虛失濡，血行瘀滯，絡脈瘀阻，不榮四末，可見肢體麻木不仁，甚或肢體感覺異常，無力感；脈絡瘀阻，不通則痛，可見肢體疼痛，以刺痛為主；氣血虧虛，機體失于濡養，則出現氣短，神疲乏力、皮下瘀斑、肌膚甲錯等癥狀。對于該病中醫主要以外治為主，外治法具有簡、便、廉、驗等特點，所謂“外治之理即內治之理，外治之藥即內治之藥，所異者法耳”[10]。

超聲電導儀藥物透入是一種新型的治療方式，在皮膚和組織間建立一種生物通道，采用高能量推動藥物進入局部組織，提高局部穴位的藥物濃度[11]。足三里穴是足陽明胃經的重要腧穴，經絡是氣血運行的通絡，研究表明[12-13]有效刺激足三里穴具有調節免疫的功能，可調節經絡，有扶正祛邪之功效。”本研究選擇經皮給藥的透藥方式進行給藥，通過將藥物濃度凝集于患處，快速將藥物滲透于患病部位，促使其充分吸收，治療無痛苦，且無不良反應。以自擬方藥益氣活血湯為透藥媒介，其中黃芪、太子參作為主藥，共奏益氣滋陰，扶正祛邪功效，而方藥中的黃芪一味，獨有特點。《本草求真》指出：“氣虛者宜補，黃芪可補肺氣之不足。”[14]《醫學衷中參西錄》言：“黃芪，能補氣，兼能升氣，善治胸中大氣下陷。”[15]可見黃芪善于補氣。惡性腫瘤的基本病機為“正氣內虛，毒瘀并存”，所謂“正虛之處，便是留邪之所”，正氣虧虛是其根本。患者常見一派氣虛羸弱之象，又因手術損耗其氣血，故黃芪可謂是軍中之帥，不可缺之。唐容川《血證論》言氣、水本一家，“蓋人身之氣，生于臍下丹田氣海之中，臍下者腎與膀胱，水所歸宿之地……蒸其水，使化為氣，如《易》之坎卦，一陽生于水中，而為生氣之根。”[16]補水可生氣，重在滋陰化源，求其“善補陽者，必于陰中求陽，則陽得陰助而生化無窮”之意，故伍麥門冬、石斛、當歸、白芍、五味子、熟地黃等滋陰養血之屬，使生氣之源泉不絕，羸弱之軀可日漸復元。藥對配伍屬于精良配伍，可以起到減毒增效的作用，該藥對堪稱為方劑中的精髓部分。《慎齋遺書》曰：“諸病不愈，必尋到脾胃之中方無一失。”[17]故選用味甘、淡，性平的茯苓健脾和胃。川芎，紅花，雞血藤解郁行氣，活血化瘀，通經活絡，甘草調和諸藥。

表5 兩組患者各淋巴細胞亞群水平比較（±s）Tab.5 Comparison of the lymphocyte subgroup levels of patients between two groups（±s）

表5 兩組患者各淋巴細胞亞群水平比較（±s）Tab.5 Comparison of the lymphocyte subgroup levels of patients between two groups（±s）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與對照組比較，#P＜0.05。

免疫功能對照組例數30時點治療前總T細胞（%） CD3+/CD4 CD3+/CD8+ CD3-/CD19+ CD3-/CD16+56+64.53±7.27 37.80±8.05 25.43±6.87 13.93±6.61 16.90±7.33治療后治療組 30 治療前 65.17±7.43 38.27±7.33 25.87±7.61 12.40±6.70 16.80±8.24治療后 69.50±6.57*# 39.20±8.80 27.73±6.53 12.97±5.37 15.17±6.44 65.70±8.00 39.67±7.84 27.87±6.99 13.80±4.59 14.77±6.42

研究結果初步表明，自擬益氣活血湯通過透藥方式給藥后能夠有效的降低神經毒性分級，提高患者免疫力，改善氣虛血瘀證患者的中醫證候相關癥狀，且無明顯不良反應，對腫瘤治療起到增效減毒的作用，臨床值得推廣。但研究不足之處在于樣本量相對較小，且為單中心研究，下一步有望擴大樣本數量，以獲得更可靠、可信的臨床共識。