小兒厭食癥臨床試驗設計與評價技術要點的文獻研究*

仇雅朋，李曉璇，蔡秋晗，胡思源

（1.天津中醫藥大學第一附屬醫院，天津 300381；2.天津市濱海新區婦女兒童保健和計劃生育服務中心，天津 300459）

厭食癥是國內中、西醫兒科共用的病名。《諸福棠實用兒科學》認為，本病首先是一種攝食行為異常的表現，臨床可伴或不伴胃腸道功能的異常[1]。近年來，國外對于本病的分類診斷認識逐步深化，如Chatoor的“嬰兒和兒童早期喂養障礙”中[2]的“嬰幼兒厭食癥”，《精神障礙診斷與統計手冊（第五版）》（DSM-5）[3]的“回避性/限制性攝食障礙”，《疾病和有關健康問題的國際統計分類第十次修訂本》（ICD-10）[4]的“嬰兒和兒童期喂養障礙”，以及以色列Edith Wolfson醫療中心的“嬰幼兒喂養障礙”[5]等，均以缺乏進食興趣/甚至拒食、食物攝入不足為主要臨床特征，近似或涵蓋本病。

近年來，有關小兒厭食癥及其相關疾病的臨床研究文獻雖逐漸增多，但試驗設計差異較大，文獻質量大多不高，影響了試驗結果評估及二次文獻研究。文章通過文獻檢索，選擇2000—2019年國內外、中英文的高質量隨機對照臨床試驗（RCT）文獻，分析、歸納、提煉小兒厭食癥臨床試驗設計與評價的技術要點，期望能為本病的臨床試驗設計提供借鑒與參考。

1 資料與方法

1.1 文獻的納入標準與排除標準

1.1.1 納入標準 1）2000—2019年的中、英文文獻。2）研究類型為臨床RCT。3）具有/符合小兒厭食癥及其相關疾病（喂養障礙、回避性/限制性攝食障礙）的診斷標準。4）干預措施為中醫藥、化學藥或行為治療。5）改良Jadad量表評分≥4分。

1.1.2 排除標準 1）半隨機對照試驗。2）會議文獻、綜述、文摘及無法獲取全文信息的文獻。3）神經性厭食。4）重復發表的文獻。5）內容有明顯錯誤的文獻。

1.2 文獻的檢索方法及策略 檢索的數據庫，包括中國知網數據庫（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、維普中文科技期刊數據庫（VIP）及萬方數據庫（WF）、中國臨床試驗注冊中心、Pubmed、Embase、CochraneLibrary及Clinicaltrials。檢索年限為2000—2019年。中文檢索詞包括小兒、兒童、幼兒、學齡前；厭食、厭食癥；喂養障礙；攝食障礙；臨床試驗、臨床療效、隨機。英文檢索詞包括infantile、chlid*、teen*、pedia*；Anorexia；feeding disorders；avoidant/restrictive food intake disorder；intake disorder；RCT、random。根據每個數據庫的具體情況選擇主題詞、關鍵詞、摘要、全文等多種檢索方式以保證檢索的系統性。

1.3 文獻篩選及資料提取

1.3.1 文獻篩選 參考Cochrane協作網系統評價員手冊制定研究入選方法：1）將不同數據庫的檢索結果分別導入文獻管理軟件NoteExpress中。2）對文獻進行查重。3）對查重后的文獻逐篇閱讀題目與摘要，剔除明顯不相關的文獻。4）獲取相關文獻的全文。5）逐篇閱讀全文剔除不符合納入標準的文獻。6）對閱讀全文剩余的文獻運用改良Jadad量表評分，剔除評分≤3分的文獻。

1.3.2 資料提取 應用Excel制作信息提取表，由兩位研究者獨立提取納入文獻的主要信息。對于存在分歧的資料，兩名研究者可討論協商解決，或咨詢第三方評價者幫助解決。主要提取內容包括：題目、作者、試驗設計（隨機、對照、盲法、樣本量估算、檢驗類型、多中心等）、診斷標準、納入標準、排除標準、干預措施、合并治療與用藥、療程、有效性指標及評價方法、安全性指標及評價方法、導入期及隨訪等。

1.3.3 文獻質量評價 參考Cochrane協作網系統評價員手冊RCT的偏倚風險評估工具，對納入研究的文獻進行嚴格的偏倚風險評估。評價偏倚風險的具體內容包括6個方面7個條目：1）選擇性偏倚（隨機序列的生成、分配方法隱匿）。2）對受試者和研究人員實施盲法（實施偏倚）。3）結局評價者盲法（測量性偏倚）。4）結果數據不完整（隨訪偏倚）。5）選擇性報告（報告偏倚）。6）其他潛在來源的偏倚。

2 結果

2.1 檢索結果 共檢索文獻1 321篇，排除重復或重復發表的文獻458篇，閱讀題目、摘要排除文獻203篇，閱讀全文排除文獻174篇，以改良Jadad量表評分＜4分排除文獻465篇，最終共納入14篇中文文獻和7篇英文文獻[6-26]。文獻篩選流程，見圖1。

圖1 文獻篩選流程Fig.1 Literature screening process

21項研究中，共納入2 708例受試者，試驗組1 356例，對照組1 132例，樣本量最大451例，最小16例（其中3項研究未明確試驗組與對照組例數[21，25-26]）。

2.2 納入研究的質量評價 采用Cochrane協作網提供的偏倚風險評估工具，對納入研究的21篇文獻進行偏倚風險分析，其總體偏倚風險較低，納入文獻質量較高。見圖2。

圖2 納入研究的偏倚風險總結Fig.2 Summary of bias risk of included studies

3 結果分析

3.1 臨床定位 納入的全部21項研究中，國內研究 14項（66.67%），國外研究7項（33.33%）。14項國內研究中，均以改善食欲不振癥狀或和增加食量為主要目的，同時探討改善生長和營養狀況3項（21.43%）；7項國外研究中，以改善攝食行為、食欲不振癥狀、攝食量、小兒生長和營養狀況為主要目的，分別為 4項（57.14%）、1項（14.29%）、1項（14.29%）、1項（14.29%）。

3.2 研究總體設計 主要包括隨機、對照、盲法、樣本量估算、檢驗類型等內容。21項研究中，選擇陽性藥、安慰劑、行為治療和空白對照，分別為14項（66.67%）、4項（19.05%）、1項（4.76%）、2項（9.52%）；采用雙盲法設計10項（47.62%），未設計盲法11項（52.38%）；多中心研究9項（42.86%），單中心研究12項（57.14%）；有樣本量進行估算研究1項（4.76%）；選擇差異性檢驗設計19項（90.48%），非劣效檢驗、優效性檢驗設計各1項（4.76%）。

3.3 診斷標準及辨證標準 21項研究的西醫診斷標準中，具有明確來源者16項（76.19%），符合者5項（23.81%）。有明確來源的16項研究，包括各版《諸福棠實用兒科學》[1，27-28]“厭食癥”9項（56.25%），DSM-5[3]“回避性/限制性攝食障礙”3項（18.75%），《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[29]2項（12.5%），以色列Edith Wolfson醫療中心“嬰幼兒喂養障礙”[5]、Chatoor“嬰幼兒厭食癥”各1項（6.25%）[2]。

14項國內中醫藥研究中，有明確的中醫診斷標準5項（35.71%），其中，《中醫病證診斷療效標準》[30]4項（80%），參考《中藥新藥臨床研究指導原則》[29]1項（20%）。有明確的中醫辨證標準的研究11項（78.57%），其中，各版《中醫兒科學》[31-32]7項（63.64%），《中醫兒科常見病診療指南》[33]《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[29]各 2項（18.18%），《中醫病證診斷療效標準》[30]1項（9.09%）。

3.4 受試者的選擇與退出

3.4.1 納入標準 21項研究均設計了納入標準。1）全部研究均符合厭食癥及其相關疾病（喂養障礙、回避性/限制性攝食障礙）診斷標準。2）限定年齡范圍19項（90.48%），下限為9個月～5歲，上限為5.5～14歲。3）進一步限定病程 10項（47.62%），其中，≥1個月和≥2個月各4項（40%），≥3個月2項（20%）。4）有診前治療規定 7項（33.33%），其中，近期未服用藥物或未接受其他治療者6項，近期未使用任何補充劑1項（14.29%）。5）明確規定簽署知情同意書者9項（42.86%）。

3.4.2 排除標準 21項研究中，設計了排除標準18項（85.71%）。1）與病種有關的排除標準12項（57.14%），包括消化系統疾病（如急慢性胃腸炎、消化性潰瘍、肝炎）、精神性疾病（如神經性厭食）、呼吸道感染、腫瘤等。2）與干預措施相關排除標準8項（38.1%），包括過敏體質患兒及對試驗用藥或其成分過敏者。3）設計了通用排除標準14項（66.66%），包括合并其他系統嚴重疾病（如心肌炎、腎病綜合征、膽囊炎），中、重度營養不良，近期服用過藥物或接受過其他治療，以及實驗室指標異常者。

3.4.3 退出（脫落）標準 21項研究中，其中設計退出（脫落）標準7項（33.33%），但15項（71.43%）有退出/脫落病例的表達。1）研究者決定退出7項（100%），包括失訪或者資料不全，對試驗藥物過敏或出現不良事件，試驗過程中罹患其他疾病，依從性差，各種原因的中途破盲病例，病例入選后違反納排標準等。2）受試兒童自行退出7項（100%），包括不再接受用藥及檢測而失訪者，不愿意或不可能繼續進行臨床試驗者。

3.5 干預措施 納入的21項研究中，干預措施為中醫藥者11項（52.38%）、化學藥4項（19.05%）、行為治療3項（14.28%）、中藥化藥聯合應用2項（9.52%）、行為治療聯合化藥1項（4.76%）。中醫藥干預的11項中，中成藥8項（72.73%），推拿、針灸、中藥敷貼各1項（9.09%）。療程4周8項（38.10%），2周 6項（28.57%），1周、8周各 2項（9.52%），10 d、3周、6個月各1項（4.76%）。有基礎治療設計3項（14.29%），均要求改變不良飲食習慣及制定合理的喂養計劃；有合并用藥設計1項（4.76%）。

3.6 導入期與隨訪 21項研究中，均未設計導入期；有隨訪設計了1項（4.6%），隨訪時間為6個月，目的為觀察小兒厭食的復發情況。

3.7 有效性評價

3.7.1 有效性指標 納入的21項研究均設計了2～4項有效性指標。14項國內研究中，以食欲食量改善綜合評價（以厭食疾病療效為主要指標）為主8項（57.14%）；以中醫癥狀整體評價（以中醫癥狀/證候療效為主要指標）為主6項（42.86%）；其中含有體質量、身高指標評價3項（21.43%）。7項國外研究中，以喂養/攝食行為評價（以量表評分為主要指標）為主要指標4項（57.14%）；以食欲不振改善、管飼喂養與口服卡路里的比例、體質量為主要指標各1項（14.29%），其中以營養狀況改善為次要指標2項（28.57%），如身高、體質量及其Z評分，以及體重指數（BMI）、皮膚皺褶厚度等。

3.7.2 評價標準 1）食欲食量改善綜合評價標準，主要參考《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[29]制定。采用尼莫地平法，將療效分為痊愈、顯效、有效、無效4級。2）中醫癥狀/證候整體改善評價標準，主要參考《中藥新藥臨床研究指導原則》及《中醫病證診斷療效標準》[29-30]制定。在中醫癥狀體征積分分級量化的基礎上，采用尼莫地平法，按中醫癥狀/證候積分減少≥95%、70%～95%、30%～70%、＜30%，將療效分為痊愈、顯效、有效、無效4級。3）喂養/攝食行為改善情況評價標準，主要通過Likert量表評分對進餐時間、癥狀嚴重程度進行評價。主要量表包括進餐時間行為問卷（MBQ）、兒童飲食行為量表（CEBQ）及兒童飲食態度測驗量表（ChEAT）[24-25，34]等。4）小兒生長和營養狀況評價，參照美國疾病控制中心（Center for Disease Control metrics）繪制的增長圖表標準[35]。

3.8 安全性評價 主要包括選擇不良事件/不良反應、實驗室檢查等。21項研究中，有不良事件/不良反應觀察設計12項（57.14%），實驗室安全性指標檢查設計7項（33.33%）。

3.9 倫理學要求 納入的21項研究中，有倫理批件號說明者僅1項（4.76%）。

4 討論

本研究系統收集了近20年來中、西醫治療小兒厭食癥臨床隨機對照試驗的中、英文文獻，所納入的21篇文獻，質量較好。通過歸納和提煉，分析出臨床試驗設計與評價相關的技術要點，主要包括：1）臨床定位，應以改善食欲癥狀或和增加進食量為主要目的，而最終目標應是改善患兒生長和營養狀況，保證小兒正常的生長發育。2）試驗總體設計，應采用隨機、對照、盲法、多中心的方法，推薦采用安慰劑對照，但也可選擇陽性藥對照。3）西醫診斷標準，建議采用Chatoor《嬰兒及年幼兒童喂養障礙的診斷與治療》中的“嬰幼兒厭食癥”[2]、DSM-5“回避性/限制性攝食障礙”等診斷標準[3]；中醫診斷和辨證標準，可參考《中醫兒科常見病診療指南》、各版《中醫兒科學》教材[31-33]。4）受試者的選擇，建議在納入標準中對病程進行限定，至少1個月；在排除標準中將神經性厭食，中、重度營養不良患兒予以排除。5）試驗流程，療程一般應設為4～8周，以體質量為重要有效性指標者，應考慮設計更長的療程；可不設導入期，但根據研究目的，可設計4周或更長時間的隨訪。6）有效性評價，應建立針對試驗目標的指標體系，可以選擇食欲癥狀或和攝入量、喂養/攝食行為量表評分、體質量等兒童生長發育指標中的1～2個，作為主要評價指標；對于中藥，可以增加中醫癥狀/證候類指標。7）安全性評價，主要選擇臨床不良事件/不良反應、實驗室檢查等常規指標，重點觀察試驗用藥相關的不良反應。8）倫理學要求，任何試驗啟動前，均應獲得倫理委員會的批準。這些技術要點，基本包括了小兒厭食癥RCT設計的核心內容，具有較高的借鑒價值。

研究納入的21篇文獻，時間跨度長達20年，沒能全部涵蓋兒童臨床試驗的新要求，小兒厭食癥及其相關疾病的最新研究進展也不突出。因此，在未來小兒厭食癥臨床RCT設計中，臨床診斷應參照疾病的新分類和新標準；重要評價量表，試驗前應進行研究者判斷的一致性培訓；測量體質量，也要制定標準操作規程等。此外，還應充分重視兒童臨床試驗的倫理學新要求，年滿8歲兒童應同時簽署知情同意書，發表論文應突出表達倫理審批的過程和結果。