新型冠狀病毒肺炎患者血清白細胞介素2R測定及其評價

王 晨 ，林風武，王 巖，辛 華，譚 娟，王振興，孫宏斌，許哲男*

(1.吉林大學中日聯誼醫院 胸外科，吉林 長春130033;2.華中科技大學同濟醫院，湖北 武漢430100)

2019年12月以來，我國以武漢地區為主要疫源地，在全國范圍內陸續出現了以新型冠狀病毒感染引起的以肺部病變為主的急性呼吸道傳染病。由于此新病毒潛伏期長、傳染性強，導致在短時間內全社會迅速播散。2020年2月11日，WHO將造成武漢疫情的新型冠狀病毒命名為“SARS-CoV-2”，被該病毒感染的肺炎命名為“COVID-19”。COVID-19主要表現為發熱、咳嗽、氣促和呼吸困難，危重患者可出現嚴重呼吸困難及低氧血癥，并快速進展為急性呼吸窘迫綜合征、難以糾正的代謝性酸中毒，出凝血障礙等，甚至威脅生命[1]。本文通過檢測COVID-19患者靜脈血IL-2R含量，探討其IL-2R在COVID-19病情進展中的作用及臨床意義。

1 材料與方法

1.1 研究對象COVID-19組：共 47例，為2020年2月-2020年3月在武漢華中科技大學附屬同濟醫院中法新城院區某一療區住院病人。患者均來自社區隔離點及非COVID-19救治醫院，已完成咽拭子采集及2019-nCoV核酸檢測(+)，且近1周內出現過發熱、干咳及不同程度的呼吸窘迫。COVID-19組男性16例，女性31例；年齡 47-85歲，平均年齡 66.74±10.868歲；按病情分級分為危重型8例，重癥型 32例，普通型7例。對照組：25例，均為健康查體者。其中男性11例，女性14例；年齡45-81歲，平均年齡 62.92±11.372歲。

1.2 診斷流程所有患者均符合新型冠狀病毒肺炎診療方案(試行第六版)[2]診斷標準。

1.3 研究方法所有患者均采集清晨空腹靜脈血，由華科大同濟醫院檢驗中心放射免疫室統一處理，由檢驗科專職人員采用化學發光法進行檢測IL-2R。檢驗儀器為西門子全自動化學發光免疫分析儀(IMMULITE1000)，試劑盒由英國西門子公司提供，嚴格按照試劑盒說明對檢驗科專職人員進行培訓后操作，批內變異系數<5%。

2 結果

2.1COVID-19組患者血清中IL-2R含量為545.89±337.065 U/ml，對照組血清中IL-2R為325.12±83.504 u/ml，由此可見，COVID-19組血清中IL-2R含量明顯高于對照組(P<0.05)。

2.2在COVID-19組患者中危重型為1085.38±434.166 u/ml，重型為440.3±177.845 u/ml，普通型為411.86±138.815 u/ml，普通及重癥型患者高于對照組患者但檢驗數值基本處于正常值范圍內(223-710 U/ml)，而危重組患者顯著高于其他組(表1)。應用Spearman相關性檢驗可知，IL-2R含量與當前的病情分級程度(普通、重癥、危重型)存在顯著正相關(r=0.53，P<0.01)，表明IL-2R含量與COVID-19患者的病情進展密切相關。

2.3危重型COVID-19患者按第六版指南[2]治療后復查IL-2R，比較含量變化(表2)。

表1 新型冠狀肺炎患者不同分組條件下的IL-2R含量

Note:*P<0.05 vs Control group

表2 危重型患者治療后復查IL-2R含量比較

3 討論

新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)與SARS-CoV和MERS.CoV一樣同屬冠狀病毒科，在電鏡下呈圓形或橢圓形，常常為多形性，直徑在 60-140 nm，可經密切接觸及飛沫傳播，通過與呼吸道黏膜細胞的ACE2受體相互作用感染宿主細胞[3-5]。IL-2作為一種重要的細胞因子,在T細胞的活化、增殖以及轉化過程中起到重要作用。IL-2與T細胞表面受體(IL-2R)結合，參與和實現機體的免疫調節[6]。本文的研究結果發現，COVID-19患者血清IL-2R高于對照組，IL-2R在COVID-19炎癥病理改變中有高水平的表達。由此我們可以認為機體被病毒感染時可能利用IL-2R水平的升高,使IL-2與更多的受體結合，激活Th細胞的增殖及分化并發揮免疫效應，進行全方位識別和殺滅病毒[7]。

從上述結果中我們發現，雖然普通及重癥型COVID-19組患者IL-2R值高于對照組，但仍屬于正常參考值范圍內，認為普通及重癥型患者體內并沒有出現過多的免疫反應。但危重型患者體內IL-2R含量1085.38±434.166 U/ml顯著高于對照組325.12±83.504 U/ml(表1)。因此，我們認為危重患者感染COVID-19后體內可能發生了較嚴重的免疫損傷。由此得出經驗，伴有IL-2值正常的普通及重癥型患者不需要常規應用激素類藥物，但對于伴有IL-6明顯升高的危重患者可適當短期小劑量應用激素，建議1-2 mg/kg，3-5天(第6版指南中推薦劑量)，以防出現17年前SARS治療使用糖皮質激素所造成的后遺癥的問題[8]。

另外，我們發現8例危重型COVID-19患者血清IL-2R含量有兩種變化趨勢，一種是隨著癥狀的加重，血清IL-2R含量進一步明顯增高1例；另一種是經過系統治療后血清IL-2R含量明顯降低7例(表2)，血清IL-2R含量降低者癥狀也隨之減輕。這種結果進一步證實了IL-2R可以作為監測危重患者的病情變化及判斷疾病轉歸的重要參考指標之一。

相關研究發現，在病毒感染初期可激活人體免疫系統從而產生細胞因子，包括白介素(IL-2、IL-6、IL-8等)、腫瘤壞死因子(TNF-a)、趨化因子、干擾素、集落刺激因子(CSFs)等參與炎性反應過程，通過刺激機體產生大量炎性細胞和炎癥介質，并募集到病變部位，消除感染病原體。在疾病起始階段，炎癥反應過程中促炎因子及抗炎因子相互作用并維持動態平衡。但當機體免疫反應過度或失控會導致產生大量炎性細胞因子及出現一系列炎癥介質連鎖反應，出現所謂的“細胞因子風暴”并釋放入血，進一步加重機體全身的炎性反應，包括導致血管內皮細胞損傷，通透性增高大量滲出，并伴隨著免疫功能受損，表現為以肺部病變為主的全身性疾病[9,10]。另有研究表明患者感染病毒后，病毒毒性作用以及自身免疫反應失調共同引起肺泡水腫、間質炎癥浸潤、纖維化，進而導致間質支撐結構破壞，肺通氣及換氣功能均受損，最終引起胸悶、呼吸困難、血氧飽和度下降甚至出現急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，從而危及患者生命[11]。

在臨床診治中也觀察到部分普通及重癥患者，在短期內病情迅速進展伴IL-2明顯增高，胸部CT提示雙肺彌漫性浸潤影，需要無創或有創呼吸支持。此類病人可以解釋為感染病毒后引起機體過度的炎癥反應，不僅沒有有效清除病毒，反而機體遭受免疫損傷，這種損傷可能比病毒本身引起的病理損傷更為嚴重。 因此我們認為在危重癥患者處于強烈自身免疫反應階段時，短期適當給與糖皮質激素可能有助于改善發病過程，使病情好轉。此外，對于發生炎癥風暴的重型和危重型的患者，可適當聯合中藥治療可改善臨床癥狀、減少激素用量[12]。

綜上所述，IL-2R在COVID-19患者，尤其在危重型患者病情進展中可能起重要作用，可為臨床工作者提供了一個幫助評估病情的輔助檢驗指標，再與其他因素，比如癥狀、影像學及hsCRP等一起綜合考慮用于評估病情變化，提供及時必要的早期干預手段。

本文的研究僅僅是初步的，因為到目前為止人們對COVID-19的流行病學、發病機制、組織病理學、免疫反應和調節仍然缺乏全面的了解 ，對疾病的診斷和治療尚處于摸索階段，且尚無特效治療藥物。真正認識和完全控制新型冠狀病毒肺炎還有許多工作要做。