血漿同型半胱氨酸與腦微出血及腦白質疏松分級的相關性研究

廖 丹，許 麗

(遼陽市中心醫院 神經內科，遼寧 遼陽111000)

腦微出血(cerebral microbleed，CMB)是出血性腦卒中患者的出血性轉化具有早期預測價值的疾病。腦白質疏松(1eukoaraiosis，LA)嚴重程度直接決定腦梗死患者的預后情況。研究認為，LA與缺血性腦血管疾病、腦動脈硬化、衰老存在密切相關[1]。CMB與LA的嚴重程度有關，且能夠反映顱內出血傾向，對腦出血的發生起著預示作用[2]。但CMB屬于無癥狀性疾病，僅在發展至終末期時，可以通過磁共振成像技術找到小范圍的圓形信號丟失征象[3]。而LA與CMB相似，通常需采用磁共振成像技術采用明確診斷。血漿同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)增高被認為是心血管疾病的獨立危險因素之一[4]。研究認為，動脈硬化程度與Hcy水平高低有關[5]。動脈硬化程度會促進患者LA級別升高，LA級別升高會引發患者的CMB出血傾向[6]。本研究擬對血漿同型半胱氨酸用于腦小血管病患者的腦微出血及腦白質疏松分級的相關性及診斷有效性進行觀察，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2017年2月至2019年3月本院神經內科收治的行核磁共振檢查發現腦微出血(Cerebral microbleeds，CMB)和/或腦白質疏松(leukoaraiosis,LA)患者125例作為觀察樣本，另依據觀察樣本選取110例相匹配年齡、性別數據的同期來院的健康體檢者作為對照樣本。本研究符合赫爾辛基宣言，經本院醫學倫理委員會審議并通過。觀察樣本男69例、女56例，年齡40-80歲，平均年齡(60.60±10.45)歲；對照樣本中男58例、女52例，年齡40-80歲，平均年齡(60.59±10.76)歲；兩種樣本的性別、年齡無顯著差異(P>0.05)，可比性強。

1.2 樣本入組標準

1.2.1診斷標準 LA影像學診斷標準：在T2WI、T2-FLAIR 圖像能夠發現，雙側腦室周圍白質、半卵圓中心區出現彌漫性融合的高信號或斑點狀、斑片狀影。CMB診斷標準為在側腦室、額角、枕角附近的病灶直徑>10 mm時認為是腦白質疏松。

1.2.2納入標準 觀察樣本經臨床癥狀檢查及磁共振證實均符合LA、CMB的診斷標準；對照樣本均為健康體檢者；年齡18-80歲。

1.2.3排除標準 存在腦外傷、腦腫瘤、腦血管畸形等非原發性顱內病變患者；中樞神經系統感染者；免疫功能缺陷患者；存在甲狀腺功能低下、惡性貧血、腫瘤、銀屑病、單純高Hcy血癥、糖尿病等嚴重影響Hcy水平患者；治療期間需要服用維生素B、抗癲癇藥物、利尿劑等存在血漿Hcy水平影響的藥物者。

1.3 方法在研究樣本入院后均進行一般資料采集(性別、年齡)；同時運用MRI檢查，采用GE 3.0T Signa Excite HD MR成像系統進行檢查，包括：T1、T2、T2梯度回波T2液體衰減反轉回復序列以及T2*加權成像序列。觀察樣本于入院次日晨起采集肘靜脈血5 ml，對照樣本于體檢當日采集肘靜脈血5 ml，采用全自動生化分析儀對 Hcy進行檢測。Hcy的正常參考值為5-15 μmol/L。

1.4 分級標準 LA分級[7]0級，無LA；1級，輕度LA，MRI可見雙側腦室周圍前、中、后部的白質區域存在散在的斑點的局限性病灶；2級，中度LA，MRI圖像可見非融合性、局限性或部分融合性的斑片狀病灶；3級，重度LA，MRI圖像可見病灶區域出現融合成片狀影，病灶累及整個側腦室周圍白質區域。CMB分級(半定量法)[8]：0級，無；1級，1-4個；2級，5-9個；3級：≥10個微出血病灶。MRI檢查結果由兩名神經系統影像學診斷經驗豐富的影像科醫師分別獨立完成，意見不統一時由另一名副主任醫師匯總意見加以判定。

2 結果

2.1 不同CMB分級患者的數據比較Hcy水平在不同CMB分級患者間比較均存在顯著差異(P<0.05)，見表1。

表1 不同CMB分級患者的數據比較

注：與對照樣本比較，aP<0.05；與LA 0級比較，bP<0.05；與LA 1級比較，cP<0.05；與LA 2級比較，dP<0.05。

2.2 不同LA分級患者的數據比較Hcy水平在不同LA分級患者間比較均存在顯著差異(P<0.05)，見表2。

表2 不同LA分級患者的數據比較

注：與對照樣本比較，aP<0.05；與CMB 1級比較，bP<0.05；與CMB 2級比較，cP<0.05；與CMB 3級比較，dP<0.05

2.3 Hcy水平與患者的LA分級及CMB分級的相關性及診斷能力經Spearman相關分析，測得Hcy與LA分級呈正相關(r=0.334，P=0.000)；Hcy與CMB分級呈正相關(r=0.354，P=0.000)。ROC曲線分析結果確定，Hcy用于LA、CMB診斷的曲線下面積分別為：0.815(95%CI：0.759-0.862)、0.818(95%CI：0.763-0.866)；診斷閾值分別為>16.92 μmol/L、>15.368 μmol/L。見圖1。

圖1 Hcy用于LA及CMB診斷(左圖LA、右圖CMB)

3 討論

LA的發生主要是受腦組織內的中小動脈病變的影響，在腦深部白質區域的動脈血管由于側支循環建立不充分，引發腦血管病變，形成LA。腦動脈硬化程度會影響LA分級[9]。CMB通常見于腦動脈硬化嚴重患者，LA發生后，腦神經纖維產生缺血缺氧性脫髓鞘病變，產生腦組織疏松及水腫樣改變。CMB患者也見于LA患者。研究證實，腦血管疏松樣病變進一步發展會形成腦微出血病灶[10]。LA分級升高預示著出血病灶增加，LA分級升高是腦白質疏松變性范圍的增加。

Hcy是甲硫氨酸循環代謝過程中產生的一種含巰基的中間產物。在人體正常代謝過程中，Hcy與甲基結合形成具有生物活性的甲硫氨酸，參與多種人體物質代謝過程，如腎上腺素、肉堿、膽堿等。Hcy在健康人群的血漿中含量極低，僅有1-2%的Hcy以離子狀態存在于血液中，只有在人體Hcy的代謝能力異常的情況下，被排擠在細胞外的Hcy才會成為血液中的危險因子，甚至形成高Hcy血癥[11]。研究認為，急性腔隙性腦梗死患者的血清Hcy可以作為獨立診斷指標及預后評價的生物標志物[12]。研究統計，中國高血壓患者死亡的的危險因素之一是高Hcy血癥，高Hcy血癥的發生與亞甲基四氫葉酸還原酶的基因型改變有關[13]。由于細胞外的Hcy水平升高，難以與細胞內的甲基結合，致使甲硫氨酸循環代謝通路受抑制，對機體內的多組重要代謝循環產生不良影響。同時，Hcy在增加血管內氧自由基的同時，具有抑制血管內皮細胞一氧化氮活性，增加血栓風險的特點[14]。研究統計，Hcy水平升高是引發腦卒中、大腦動脈粥樣硬化、微血管舒縮功能障礙等腦部疾病的潛在病理機制[15]。本研究顯示，與對照樣本相比，LA、CMB患者Hcy水平均顯著升高，且Hcy水平與LA、CMB分級間均呈正相關，即Hcy水平隨LA、CMB分級升高而升高。研究認為，Hcy水平升高會導致2型糖尿病患者伴發微血管病變[16]。同時，本研究同時通過Hcy水平來構建LA、CMB的診斷指標，結果顯示，Hcy用于LA、CMB診斷的ROC曲線下面積分別為：0.815、0.818，診斷真實性較好。綜上所述，血漿同型半胱氨酸與患者的LA、CMB分級呈正相關，可用于腦小血管病患者LA、CMB分級的早期篩查，可作為MRI檢查前的有效評估手段。