肺內原發透明血管型Castleman病2例臨床病理分析

徐月梅，黎 琪，陳潔宇，楊 軍，吳鴻燕，樊祥山

Castleman病是一種原因不明的反應性淋巴組織增殖性疾病，1954年由Castleman等[1]首次報道。由于本病淋巴結腫大通常比較明顯，有時直徑達10 cm以上，故又名巨大淋巴結增生(giant lymph node hyperplasia, GLNH)。臨床表現為局限性腫塊，以縱隔淋巴結最為多見，其次為頸部、腋下及腹部淋巴結，偶見于淋巴結外組織，如口腔、扁桃體、盆腔、腎上腺、胰腺、大網膜、腹膜后等。根據不同的臨床病理表現可分為透明血管型、單中心性漿細胞型和多中心型(HHV8相關或陰性)。肺部原發透明血管型Castleman病(hyaline vascular Castleman’s disease, HVCD)鮮有報道，截止目前，國內外僅報道19例肺部原發的HVCD[3-20]。少數情況下，該病臨床表現及相關影像學檢查與肺癌相似，極易誤診。本文回顧性分析2例肺內原發HVCD的臨床病理學特征，并復習相關文獻，旨在提高臨床和病理醫師對其認識及診斷水平。

1 材料與方法

1.1 臨床資料收集2011～2019年南京大學醫學院附屬鼓樓醫院病理科診斷的2例肺內原發HVCD，均為手術切除標本。例1女性，66歲。體檢發現左下肺占位1個月。胸部CT檢查示左肺下葉見團塊狀軟組織密度影，最大徑4.3 cm，邊緣光整，鄰近支氣管輕度受壓改變(圖1)，遂行胸腔鏡下左肺下葉切除術。例2女性，31歲。右胸前區隱痛1周。為持續性隱痛，無陣發性加重，無放射痛，無咳嗽、咳痰，無胸悶氣急。胸部CT示右肺門斑片狀結節影。MRI檢查示右肺門下方實質性占位，最大徑4.7 cm。遂行右肺腫塊切除術。

AB

圖1胸部CT示左肺下葉見團塊狀軟組織密度影(箭頭處A.肺窗；B.縱隔窗)，最大徑4.3 cm，邊緣光整，鄰近支氣管輕度受壓改變

1.2 方法

1.2.1免疫組化 標本均經10%中性福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋、4 μm厚切片，行常規HE染色。免疫組化染色采用EnVision兩步法，所用一抗CD20、CD79a、CD3、CD21、CD5、CD7、CD43、BCL-2、CD10、CD138、λ、κ、IgG、IgG4、Cyclin D1、TdT等均購自上海Dako公司，TBS代替一抗作為陰性對照。

1.2.2免疫球蛋白基因重排檢測 DNA提取試劑盒為E.Z.N.ATM FFPE DNA試劑盒，PCR反應液購自上海源奇生物公司。根據“BIOMED-2指南”[2]相關判斷標準判讀：結果收集到突出的、單一大小的熒光信號，且高度高于LIS信號值則判為陽性(即檢測到克隆細胞群體)；未收集到熒光信號或收集到連續熒光信號，且表現為鐘形曲線(高斯分布)，則判為陰性(即未檢測到克隆細胞群體)。

1.2.3肺癌全血葉酸受體細胞檢測 全血葉酸受體細胞檢測試劑盒購自格諾思博生物公司，采用免疫磁珠負向富集、靶向熒光定量PCR法。結果的可報告區間：檢測值≤8.7 FU/3 mL判讀為陰性，為正常值參考范圍；檢測值為8.7～10.08 FU/3 mL，判斷為陽性可疑；檢測值≥10.08 FU/3 mL判讀為陽性。

1.3 隨訪2例患者均行肺部腫塊切除術，出院后未行其他特殊治療，隨訪3個月～8年，全身狀況尚可，無復發。

2 結果

2.1 眼觀例1(左下肺葉切除標本)：肺組織1枚，大小15 cm×7.5 cm×4.2 cm，表面被膜緊張尚光滑，支氣管長0.5 cm，切緣直徑1.5 cm。距支氣管切緣最近距離1.2 cm、緊靠肺被膜下見一灰白色結節樣腫塊(圖2)，大小4.3 cm×3.5 cm×3 cm，腫塊切面灰黃、灰白色，實性，質中。查見支氣管周圍淋巴結3枚，最大徑0.5～0.8 cm。周圍肺組織切面灰紅色、實性、質軟。例2(右肺門腫塊切除標本)：暗紅色腫物1枚，大小4.7 cm×3 cm×2.1 cm，表面光滑，有完整包膜，切面灰黃、灰白色，實性，質中。

2.2 鏡檢肺組織內見彌漫增生的淋巴組織間散在分布萎縮的淋巴濾泡，濾泡間血管增多、內皮細胞腫脹，管壁增厚伴透明變性。套區為多層環形排列的小淋巴細胞，細胞傾向于形成向心性環狀結構，與濾泡樹突狀細胞的突起相連接，呈“洋蔥皮”樣結構(例1，圖3)。濾泡間的血管呈垂直插入生發中心形成“棒棒糖”樣的濾泡(例2，圖4)，部分區域淋巴竇消失，可見纖維化。濾泡間可見數量不等的小淋巴細胞，高內皮靜脈增生。

2.3 免疫表型例1：CD20(圖5)、CD3(圖6)、CD79a、CD21顯示結內淋巴濾泡增生，生發中心萎縮；CD5、CD43、BCL-2、CD10未見異常表達，漿細胞示CD138(+)，其中呈現λ(+)，κ(-)；IgG、IgG4少量散在(+)；Cyclin D1和TdT均(-)。例2：淋巴濾泡示CD20和CD79a(+)；淋巴濾泡外淋巴細胞CD3和CD7(+)。

2.4 免疫球蛋白基因重排檢測例1送檢樣本未檢測到免疫球蛋白克隆性基因重排(圖7)，例2未檢測。

②③④⑤⑥圖2 例1,距支氣管切緣最近距離1.2 cm、緊靠肺被膜下見一灰白色結節樣腫塊,大小4.3 cm×3.5 cm×3 cm,切面灰白色、實性、質中 圖3 例1,肺內原發透明血管型Castleman病:套區為多層環形排列的小淋巴細胞,細胞傾向于形成向心性環狀結構,與濾泡樹突狀細胞的突起相連接,呈“洋蔥皮”樣結構 圖4 例2,肺內原發透明血管型Castleman病:濾泡間的血管呈垂直插入生發中心形成“棒棒糖”樣的濾泡,部分

圖7 例1未檢測到免疫球蛋白克隆性基因重排

2.5 肺癌全血葉酸受體細胞檢測例1樣本檢測值為16.71 FU，檢測到葉酸受體陽性細胞，例2未檢測。

2.6 病理診斷2例均明確診斷為肺內原發Castleman病，透明血管型。

3 討論

Castleman病是一種病因不明的反應性淋巴組織增殖性疾病，通常具有良性的生物學行為。根據不同的臨床病理表現可分為透明血管型、單中心性漿細胞型和多中心型(HHV8相關或陰性)。在成人中，90%的單中心性/局限性Castleman病是透明血管型，亦稱血管濾泡性淋巴組織增生或GLNH，主要發生于年輕人。

HVCD鮮有報道，作者總結了目前國內外文獻報道的19例肺部原發的HVCD[3-20]，加之本組2例，合計21例，其臨床病理特征詳見表1。其中，男性9例，女性12例，年齡14～66歲，平均33歲。21例均表現為局限性腫塊，17例經肺葉切除，4例腫塊切除，均治愈。隨訪時間從3個月～12年不等，患者均無復發。

由于臨床和影像學檢查無明顯特異性，對Castleman病的診斷相對困難。CT表現為實性、均質性軟組織腫塊，增強清晰。PET/CT在術前診斷中的價值較低，因為其不足以鑒別良惡性。Castleman病可以通過模擬轉移性腺病而引起假陽性。因此，手術切除標本送病理檢查顯得尤為重要。

組織學方面，經典的HVCD主要為淋巴結內透明血管濾泡結構明顯，散在分布，有小血管穿入濾泡，血管內皮腫脹，管壁增厚，多呈玻璃樣改變。濾泡生發中心常萎縮，生發中心B細胞較少而濾泡樹突細胞和血管內皮細胞相對豐富，偶爾可見散在怪異的大細胞。套區為多層環形排列的淋巴細胞，與濾泡樹突細胞相連，形成“洋蔥皮”樣結構。

表1 本組2例及文獻報道的19例透明血管型Castleman病臨床病理資料

HVCD：透明血管型Castleman病

有文獻報道[21]肺部大的炎性結節也可釋放葉酸進入血液循環進而檢測出葉酸受體陽性細胞。本組例1可能是由于病變結節較大，且淋巴組織高度增生進而引起葉酸受體升高入血呈假陽性結果，故仍需基因檢測進一步證實。免疫組化(采用EnVision兩步法)顯示的λ輕鏈限制性也提示我們需進一步進行基因重排檢測，以證實是否真的存在輕鏈限制性。文獻指出，免疫組化染色有助于Castleman病的病理診斷和組織學分型，免疫球蛋白基因和TCR基因重排分析可明確病變是否有克隆性增生或惡性轉化[22]。

臨床極易將肺Castleman病誤診為肺癌，需經后續病理診斷、基因檢測等多方面檢查方可做出正確診斷。此病變亦提示，臨床考慮肺癌病例者不要忽略Castleman病的鑒別診斷。由于HVCD的形態學特征的非特異性，其鑒別診斷應包括：(1)晚期HIV相關的淋巴結病：臨床病史和血清學檢查可以排除HIV感染的可能性。(2)早期血管免疫母細胞性T細胞淋巴瘤(angioimmunoblastic T-cell lymphoma, AITL)：CD21染色可輔助鑒別。早期AITL中濾泡間區浸潤的B免疫母細胞可感染EB病毒，行EB病毒原位雜交可資鑒別。(3)套細胞淋巴瘤：其淋巴細胞通常有異型性、輕鏈限制性，可表達CD5、SOX-11及Cyclin D1等標記，而無HVCD中濾泡間區血管增生的特征。(4)濾泡性淋巴瘤：其小濾泡可被誤診為HVCD中萎縮的生發中心，通過濾泡性淋巴瘤典型的免疫表型(均表達CD20、CD10和BCL-2)，可鑒別診斷。(5)HVCD還可并發濾泡樹突狀細胞肉瘤及其他間質細胞腫瘤，此時需注意與炎性肌纖維母細胞腫瘤鑒別，后者免疫組化示腫瘤細胞表達肌纖維母細胞標志物，如SMA、desmin，約半數病例表達ALK1，不表達CD21、CD23、CD35。

治療上，幾乎所有的HVCD經手術切除均可治愈，少數可經皮質類固醇激素聯合抗IL-6療法治療后痊愈[18]。本組2例肺內原發HVCD行手術切除后預后較好。

總之，肺內透明血管型Castleman病比較罕見，可與肺癌有相似的臨床表現及影像學檢查，胸部CT或MRI檢查示斑片狀結節影或實質性占位，臨床易誤診，需依賴于手術切除送病理檢查方可明確診斷。組織學形態與經典的淋巴結內HVCD相似，表現為肺組織內彌漫增生的淋巴組織間散在分布萎縮的淋巴濾泡，濾泡間血管增多、內皮細胞腫脹，管壁增厚伴透明變性。可見典型的“洋蔥皮”樣結構及“棒棒糖”樣濾泡，部分區域淋巴竇消失，可見纖維化。臨床預后較好，通常手術切除即可治愈。