胃底腺型腺癌2例并文獻復習

傅 靜，楊旭丹，李 娟，王 雷，胡 曉，劉 翔，朱 鴻，徐 鋼

胃底腺型腺癌(gastric adenocarcinoma of the fundic gland type, GA-FG)最早于2007年由Tsukamoto等[1]報道。2010年Ueyama等[2]提出將GA-FG(主細胞為主型)作為一種新的胃腺癌亞型。目前文獻多為個案報道，病理醫(yī)師對GA-FG缺乏深入認識。本文回顧性分析2例GA-FG的臨床病理學特征、診斷及鑒別診斷，旨在提高對其認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料回顧性分析2016年10月～2019年4月四川省人民醫(yī)院病理科存檔的1 845例胃癌標本，其中2例確診為GA-FG。例1男性，68歲，因上腹不適行胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)胃底部有一直徑約1.5 cm的淺表隆起型病變，邊界清楚，血管密度增高，考慮累及黏膜下淺層的腫瘤性病變(圖1)。患者行胃鏡黏膜下剝除術(endoscopic submucosal dissection, ESD)。例2女性，55歲，因上腹脹行胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)胃底部新生物，活檢提示腺癌，遂轉(zhuǎn)入我院進一步治療。患者行近端胃大部切除+D2淋巴結(jié)清掃術。

1.2 方法標本均經(jīng)10%中性福爾馬林固定，石蠟包埋，常規(guī)脫水、切片，行HE及免疫組化EnVision兩步法染色。所用一抗包括CK、MUC6、MUC5AC、MUC2、CD10、desmin、CD34、D2-40、p53、β-catenin、HP、Ki-67，均購自福州邁新公司。一抗Pepsinogen-Ⅰ、H+/K+-ATPase均購自Abcam公司。

2 結(jié)果

2.1 眼觀例1：送檢ESD標本，黏膜中央見一淺表隆起型(0～Ⅱa型)病變，邊界清楚，大小0.5 cm×0.5 cm×0.2 cm，切面質(zhì)中。例2：送檢近端胃大部切除標本，胃底部部分胃壁稍增厚隆起(0～Ⅱa+b型)，黏膜顏色較周圍略淺，病變大小1.0 cm×1.0 cm×0.2 cm，切面質(zhì)中。

2.2 鏡檢低倍鏡下腫瘤呈浸潤性生長，與周圍組織分界欠清，表面覆蓋正常的小凹上皮細胞(圖2、3)。腫瘤由不規(guī)則分枝狀腺體構成，腺體間相互融合，迷路狀，呈一種連續(xù)不斷的形態(tài)，即所謂的“無盡的腺體”模式，局灶見篩狀結(jié)構，部分腺體擴張(圖4)。高倍鏡下見腫瘤細胞有兩種類型，一種類似主細胞，細胞柱狀，胞質(zhì)稍嗜堿性，核位于基底。另一種類似壁細胞，細胞三角形或卵圓形，胞質(zhì)嗜酸性，核位于中央。例1兩種細胞混合存在，壁細胞約占腫瘤細胞的40%(圖5)。例2以主細胞為主，見少量壁細胞，約占10%。瘤細胞輕度異型，核稍增大，偶見小核仁，未見確切核分裂象。2例腫瘤均穿透黏膜肌層，浸潤至黏膜下層。2例均可見間質(zhì)少量淋巴細胞浸潤及輕度纖維間質(zhì)反應。未見淋巴管及血管侵犯，未見腫瘤性壞死。周圍胃黏膜未見萎縮性胃炎改變。例2淋巴結(jié)無癌轉(zhuǎn)移。

2.3 免疫表型2例瘤細胞MUC6均呈彌漫強陽性，例1 Pepsinogen-Ⅰ和H+/K+-ATPase可見不同瘤細胞陽性，例2 Pepsinogen-Ⅰ呈強陽性(圖6)，H+/K+-ATPase呈灶性弱陽性。免疫表型均支持腫瘤胃底腺來源。2例MUC2、MUC5AC和CD10均陰性，p53呈野生型，β-catenin呈細胞核陰性。Ki-67增殖指數(shù)分別約為15%和10%。2例幽門螺桿菌染色均未查見幽門螺桿菌。

2.4 病理診斷2例均確診為胃底腺型腺癌。

2.5 隨訪2例患者術后分別隨訪12個月和2個月，均無瘤生存。

3 討論

胃癌的發(fā)生與多因素相關，其中慢性幽門螺桿菌感染、黏膜萎縮及腺體腸化與胃癌的發(fā)生密切相關[3]。本組2例均未檢測到幽門螺桿菌感染及周圍黏膜萎縮性改變，與大多數(shù)文獻報道一致[2,4]，提示幽門螺桿菌感染與GA-FG的發(fā)生無明顯相關性。

①②③④⑤⑥

圖1例1普通白光內(nèi)鏡下局部放大，見黏膜下腫瘤樣隆起病變，周圍黏膜無萎縮改變圖2例2腫瘤表面被覆正常小凹上皮，灶性腺體擴張圖3例1腫瘤與周圍組織分界欠清，浸潤黏膜下層圖4例2 腫瘤腺體不規(guī)則分枝，相互吻合，形成篩狀結(jié)構圖5例1見較多胞質(zhì)嗜酸性的壁細胞圖6例2 大部分瘤細胞Pepsinogen-Ⅰ呈強陽性，提示其主細胞分化

GA-FG的大多數(shù)報道來自日本，偶爾有其他人群的報道[5-7]。原因尚不清楚，可能與胃癌發(fā)病率高及大范圍的對人群進行胃癌篩查有關[8]。

Benedict等[4]回顧性分析文獻報道的111例GA-FG，發(fā)現(xiàn)患者多為老年人，平均年齡66歲。男性多于女性，男 ∶女約為2.2 ∶1。GA-FG絕大多數(shù)發(fā)生于胃的中上部，以胃上1/3居多。通常情況下，腫瘤體積小，平均約1 cm。內(nèi)鏡下可呈類似黏膜下腫瘤隆起，也可呈平坦或凹陷改變。黏膜褪色或發(fā)白，表面伴隨分枝狀血管影。周圍黏膜無萎縮或腸化改變[9]。

GA-FG組織學表現(xiàn)為分化好的腺癌，表面被覆正常的小凹上皮細胞。腫瘤腺體不規(guī)則分枝狀，相互吻合呈迷路樣，呈“無盡的腺體”模式，偶爾可見腺體內(nèi)折和篩狀結(jié)構[4]。腫瘤壞死罕見。瘤細胞類似正常胃底腺細胞，包括主細胞和壁細胞，偶爾可見卷入或化生的頸黏液細胞。通常按細胞類型和比例不同將GA-FG分為主細胞為主型，壁細胞為主型及混合型[2]。在HE染色下，根據(jù)形態(tài)特征可以識別主細胞和壁細胞。本組例1為混合型，例2為主細胞為主型。例1壁細胞豐富，約占瘤細胞的40%。文獻報道的病例多為主細胞為主型，與例2類似。免疫組化標記Pepsinogen-Ⅰ和H+/K+-ATPase分別在主細胞和壁細胞表達。GA-FG中腫瘤細胞MUC6呈彌漫強陽性，小凹上皮標記MUC5AC，腸型上皮標記MUC2及CD10均陰性。Ki-67增殖指數(shù)通常較低。本組2例Ki-67指數(shù)分別約為15%和10%，高于多數(shù)文獻所報道的5%[4]。

GA-FG需與胃底腺息肉、幽門腺腺瘤、神經(jīng)內(nèi)分泌瘤1級及某些高分化胃腺癌鑒別。GA-FG細胞類似正常胃底腺細胞，異型性不顯著，但腺體有明顯結(jié)構異型性，浸潤性生長方式以及胃底腺分化標記的表達，可與其他良性和惡性病變鑒別。

有關GA-FG的分子改變研究較少，可能與WNT-β-catenin信號通路或ERK1/2 MAPK通路的激活相關[10]。Nomura等[11]的一項研究發(fā)現(xiàn)26例GA-FG中22例存在β-catenin核陽性。Kushima等[12]發(fā)現(xiàn)GA-FG和幽門腺腺瘤出現(xiàn)頻繁的GNAS突變。本組2例未行基因檢測，免疫組化標記p53為野生型，β-catenin呈細胞核陰性。

文獻報道的GA-FG絕大多數(shù)為早期病變，腫瘤位于黏膜固有層或浸潤黏膜下層，脈管侵犯少見，進展及轉(zhuǎn)移罕見[4]。本組2例病變均浸潤黏膜下層，無脈管侵犯。基于GA-FG侵襲性較低的生物學行為，Singhi等[5]提出將其歸為良性，命名為泌酸腺息肉/腺瘤。文獻報道有病例在腫瘤進展期間轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨葠盒阅[瘤[13]。1例未經(jīng)治療的GA-FG在10年后轉(zhuǎn)變?yōu)楦咔忠u性胃型腺癌，并出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移[14]。這2例腫瘤均累及黏膜小凹上皮，提示可能與侵襲性增加有相關性。WHO(2019)消化系統(tǒng)腫瘤分類中正式將GA-FG納入胃腺癌亞型之一。對于未浸潤黏膜下層的前驅(qū)病變，則定義為泌酸腺腺瘤(oxyntic gland adenoma, OGA)[15]。

對于浸潤不超過淺表黏膜下層的GA-FG，可以通過局部胃切除或ESD進行治療，當出現(xiàn)更深部浸潤或懷疑淋巴結(jié)有轉(zhuǎn)移時可采用胃大部切除+淋巴結(jié)清掃術[4]。本組例1行ESD治療，例2行近端胃大部切除+D2淋巴結(jié)清掃術。2例術后均無瘤生存。

本組例1可見較多壁細胞，為主細胞-壁細胞混合型，文獻報道的病例幾乎均為主細胞為主型[4]，這類亞型的臨床病理及預后等是否有特殊性尚需深入探討。

(本文承蒙山東大學第二醫(yī)院周成軍教授的指導，特此致謝！)。