甲狀腺乳頭狀癌合并濾泡癌10例臨床病理分析

陳一峰，鄭澤榮，林進吉，王怡璇，楊 梅，蘇春陽，杜冰汝

近年我國甲狀腺癌的發病率顯著上升，其中甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma, PTC)增長尤為迅速。濾泡癌(follicular carcinoma, FC)是顯示濾泡細胞分化并缺少乳頭狀癌特征性核的甲狀腺惡性腫瘤，影像學檢查常表現為單一性結節。本文回顧性分析10例PTC合并FC，探討其臨床病理特征及免疫表型并復習相關文獻，旨在提高臨床與病理醫師對其發病機制及預后的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2013年1月～2018年12月福建醫科大學附屬泉州第一醫院病理科存檔的10例PTC合并FC(表1)，所有病理切片均由兩位高級職稱病理醫師獨立閱片后明確診斷，臨床資料來自醫院電子病例系統，其中女性7例、男性3例，年齡28～70歲，平均50.7歲。10例FC均為單發，瘤體最小者最大徑為1.0 cm，最大者最大徑8.0 cm，PTC單發者5例，多發者5例，瘤體最小者最大徑為0.2 cm，最大者最大徑2.2 cm，≤1.0 cm者8例。例4和例8行中央組淋巴結清掃。例9于2018年3月1日同時行胸腔鏡下食管癌根治術(經頸胸腹)。本實驗均獲患者知情同意。

1.2 方法標本均經10%中性福爾馬林固定，全封閉自動脫水機脫水，石蠟包埋，4 μm厚連續切片，分別行HE染色及免疫組化EliVision法染色。一抗CK19、Galectin-3、Ki-67、HMBE-1、BRAF V600E、CD56、CD31、CD34，均購自福州邁新公司，EliVision和DAB顯色試劑盒購自Roche公司。設立陽性對照，應用PBS代替一抗作為空白對照，DAB顯色，中性樹膠封固，鏡下觀察。

2 結果

2.1 眼觀10例甲狀腺手術切除標本，灰褐、紅褐、暗褐色的結節飽滿甚至呈外翻狀，單個，有包膜且厚薄不均，有的包膜外可見與主瘤性狀相似的微小結節，質地偏軟，最大徑1.0～8.0 cm，例8大結節中灶性區域(最大徑約0.5 cm)發白、質地比周圍硬；灰白色結節質地較硬，單個或多個，多無明顯包膜，境界尚清或周圍呈毛刺狀，最大徑0.2～2 cm，同一標本各個不同的結節分別按亞號編號、取材。

2.2 鏡檢10例肉眼可見的質地較硬結節，在低倍鏡下可見具有纖維血管軸心的乳頭狀、拉長或不規則形的濾泡，間質纖維化(圖1)，高倍鏡下可見表面被覆瘤細胞卵圓形，核排列擁擠，呈假復層狀、毛玻璃樣(圖2)，可見小的清晰核仁，部分細胞核內可見包涵體及核溝(圖3)，6例中可見砂礫體。10例中合并結節性甲狀腺腫1例(例5)，橋本甲狀腺炎2例(例4、7)，淋巴細胞性甲狀腺炎1例(例2)，中央組淋巴結PTC轉移者1例(例5)。肉眼可見質地較軟單發結節由不同分化程度的濾泡構成，有較厚包膜，未見乳頭狀結構，癌細胞核致密深染，腫瘤局灶穿越原有包膜水平線之外(圖4)或廣泛性穿透包膜，廣泛浸潤型3例(例1、5、6)，余為微小浸潤型，10例血管腔內可見瘤栓(圖5)或未見瘤栓，均為有限血管浸潤型(≤4個血管)，背景中未見結節性甲狀腺腫、橋本甲狀腺炎和淋巴細胞性甲狀腺炎。10例FC和PTC混合癌中：兩者出自同一病灶者2例(例6、8)；兩者位于同一甲狀腺腺葉、彼此孤立者3例(例3、9、10)；兩者分別位于不同腺葉或者分別位于一側腺葉和峽部者3例(例1、4、7)；例2、5則是兩者位于同一腺葉，外加PTC位于另一側葉或峽部。例9還合并食管胸下段髓質型鱗狀細胞癌(圖6)，病理分期：PT2N2Mx，臨床分期：ⅢA期。

表1 甲狀腺乳頭狀癌合并濾泡癌的臨床病理資料

①②③④⑤⑥

圖1具有纖維血管軸心的乳頭狀、拉長或不規則形的濾泡，間質纖維化圖2毛玻璃樣核擁擠排列圖3毛玻璃樣核、核溝，可見小核仁圖4腫瘤局灶穿越原有包膜水平線之外圖5包膜中血管腔內瘤栓圖6癌巢與食管被覆鱗狀上皮有延續，周圍間質反應，提示合并鱗狀細胞癌

2.3 免疫表型PTC癌細胞CK19(10/10，細胞膜、細胞質染色)、Galectin-3(8/10，細胞質染色)、HMBE-1(6/10，細胞膜、細胞質染色)和BRAF V600E(6/10，細胞質染色)均陽性，CD56均陰性，CD31、CD34定位于細胞質，Ki-67定位于細胞核。CD31、CD34用于顯示脈管內皮，協助判斷有無脈管癌栓，10例FC的包膜中及包膜外脈管癌栓均≤4個。

3 討論

PTC和FC均為甲狀腺濾泡細胞來源的惡性腫瘤，兩者的發病率占甲狀腺癌的95%以上，但是兩者同時混合發生臨床較少見，國內文獻報道4例[1-2]。本組10例中5例PTC病灶呈多灶性分布(5/10)，≤1.0 cm者多數(8/10)，與FC病灶在甲狀腺同側腺葉、異側腺葉或峽部合并存在，這就要求病理醫師取材時，不能滿足于單一結節的肉眼識別，需仔細檢查每一剖面以防遺漏微小癌。與之相反，FC病灶的體積較大，單灶，最小病灶的最大徑為1.0 cm(1/10)，余均>1 cm(9/10)，肉眼可見瘤體。5例多灶PTC中僅限于單側或峽部者3例，散在分布于雙側或單側外加峽部者2例，Bansal等[3]通過BRAF、NRAS、HRAS、KRAS基因點突變和RET/PTC1、RET/PTC3基因重排檢測，證實PTC各個癌灶間基因突變情況各異者占62%，同時具有上述6個相同分子事件或皆無突變者占38%，提示至少60%多灶性PTC是多中心起源。多癌灶性與復發、局部、遠處轉移有關[4]，RET/PTC基因重排可能引起甲狀腺癌的多灶性，有研究指出無伴隨疾病的PTC組內RET/PTC陽性重排患者有更高的腫瘤多灶性危險性[5]，與單側多灶PTC相比，受到淋巴引流交通支的影響，雙側多灶中央區淋巴結轉移風險更大[6]。本組PTC周圍伴淋巴細胞性甲狀腺炎、橋本甲狀腺炎和結節性甲狀腺腫者4例(4/10)，而FC周圍未見合并甲狀腺良性病變，Myshunina等[7]研究指出伴慢性淋巴細胞甲狀腺炎甲狀腺癌的癌灶常較小、多發、包膜外受累及遠處轉移率較低，PTC的頸側淋巴結轉移率較低，FC的復發率較低，但PTC的Ⅵ區淋巴結轉移率和復發率、PTC和FC的腫瘤分期、病死率與不伴甲狀腺炎者相似。然而有學者認為橋本甲狀腺炎患者血清TSH水平升高的促發作用等造成PTC Ⅵ區淋巴結轉移率明顯增高[8]，因此手術切除伴淋巴細胞性甲狀腺炎或橋本甲狀腺炎PTC的范圍存在爭議。作者認為在患者知情同意下，行患側中央組淋巴結清掃不失為明智的選擇。對于Ⅵ區淋巴結陽性患者需高度警惕頸側淋巴結轉移的可能性，必要時可考慮行預防性擇區淋巴結清掃[9]。橋本甲狀腺炎可能是PTC的癌前病變，PTC癌周淋巴細胞浸潤可能導致橋本甲狀腺炎的發生[10]。

本組10例PTC癌細胞中CK19均陽性，8例Galectin-3陽性，6例HMBE-1陽性，6例BRAF V600E陽性，10例CD56陰性，對于診斷PTC有較好的輔助作用。FC的病理診斷必需見到腫瘤侵透包膜和(或)包膜中、外脈管癌栓，CD31、CD34抗體用于顯示脈管內皮，尤其對分辨腫瘤擠壓脈管或是在脈管內有較大的幫助，本組10例FC的包膜中及包膜外脈管癌栓均≤4個。PTC和FC同時并存的現象臨床少見，經Pubmed網站檢索，僅發現個案報道[11-13]，其中Cracolici等[12]應用二代測序檢測技術首次報道1例PTC癌灶BRAF V600E基因突變，同時存在FC原發灶和骨轉移灶NRAS Q61R突變，提示即使同一器官在不同的分子機制調控下能惡性轉化不同的細胞克隆，最終形成不同類型的腫瘤。本組例9是混合癌(PTC、FC、食管鱗狀細胞癌)，與Dong等[13]的報道相似，客觀提示了基因致瘤機制的復雜性。