甲狀腺樣肝內膽管細胞癌1例并文獻復習

張 琳，郭珊嵐

肝內膽管細胞癌是起源于膽道上皮的肝內最常見的原發惡性腫瘤之一[1]。膽管細胞癌大多表現為腺癌，組織學形態以管狀、條索狀和乳頭狀為主，常伴有黏液分泌。甲狀腺樣肝內膽管細胞癌(thyroid-like intrahepatic cholangiocarcinoma, TLICC)為膽管細胞癌的罕見亞型，以往文獻報道呈甲狀腺樣形態的原發癌多見于腎臟、乳腺和鼻咽部[2-6]，原發于肝臟的TLICC目前文獻報道僅4例[7-10]。本文現報道1例TLICC，探討其臨床病理學特征、免疫表型、鑒別診斷及預后，旨在提高對這一罕見腫瘤的認識水平。

1 材料與方法

1.1 材料收集2018年資陽市第一人民醫院診治的1例TLICC，復習HE及免疫組化切片，并對患者進行隨訪。患者男性，65歲，因反復發作右上腹脹滿隱痛半年入院。自述無特殊病史及家族史。CT示肝臟大小和形態正常，肝右葉見一不規則低、等密度混雜密度影，邊界尚清，最大徑11.5 cm，增強呈不均勻強化，未見衛星病灶。實驗室檢查肝炎病毒均為陰性，血清腫瘤標志物AFP、CEA、CA125、CA199、NSE、PSA均在正常范圍內，肝功能及甲狀腺功能正常。B超檢查甲狀腺未發現異常。

1.2 方法標本經10%中性福爾馬林固定，常規脫水、石蠟包埋、切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化染色采用EnVision兩步法，DAB顯色。所用抗體CK7、CK8/18、CK19、CK20、CEA、AFP、HepPar1、Glypican-3、GS、Arginase-1、TTF-1、TG、HBME-1、Galectin-3、PAX8、CDX-2、GATA3，均購自北京中杉金橋公司；Syn、CgA、Ki-67/MIB-1，均購自上海基因公司。

2 結果

2.1 眼觀部分切除肝組織一塊，大小18 cm×15 cm×10 cm，距肝臟切緣1 cm處見一境界清楚的腫塊，大小12 cm×9 cm×7.5 cm，可見包膜，切面灰黃、灰褐色，呈結節狀，實性，質中，周圍肝組織未見明顯肝硬化改變。

2.2 鏡檢低倍鏡下見腫瘤由彌漫分布的結節組成，結節大小不一，結節之間為纖維組織，可見薄的纖維性包膜(圖1)。結節內的腫瘤細胞形成大小不一的濾泡樣腺腔，腔內含有較多的粉染蛋白分泌物，酷似甲狀腺濾泡內的膠質，腔緣還可見吸收空泡(圖2)，部分區域細胞呈實性片狀/島狀排列(圖3)。腫瘤細胞形態較一致，多為立方狀，伴有稀疏的嗜酸性胞質，細胞核圓形或卵圓形，核染色質細呈毛玻璃樣，核膜清晰，可見細小核仁和核溝(圖4)，腫瘤核分裂5～10個/HPF。未見血管和神經侵犯。腫瘤與周圍肝組織分界清楚，有明顯壓迫推擠表現(圖5)，無明顯肝硬化改變，未見膽管上皮內瘤變、膽管內乳頭狀腫瘤或膽管黏液性囊性腫瘤。

2.3 免疫表型腫瘤細胞CK7(圖6)、CK8/18、CK19均彌漫強陽性，CEA部分陽性，Ki-67增殖指數約30%，CK20、AFP、HepPar1、Glypican-3、GS、Arginase-1、Syn、CgA、TTF-1、TG、HBME-1、Galectin-3、PAX8、CDX-2和GATA3均陰性。

2.4 病理診斷本例綜合多項檢查后最終診斷為甲狀腺樣肝內膽管細胞癌。

2.5 隨訪患者術后未行放、化療，術后12個月復查CT及血清腫瘤標志物均未發現異常，暫無局部腫瘤復發和遠處轉移。

3 討論

膽管細胞癌位居肝臟惡性腫瘤的第2位，大多數膽管細胞癌組織學上表現為不同程度分化的腺癌，少見的組織學亞型包括腺鱗癌、鱗癌、透明細胞癌、黏液表皮樣癌、淋巴上皮瘤樣癌、肉瘤樣癌等[1]。Fornelli等[7]在2010年首次報道了類似于甲狀腺濾泡性腫瘤的膽管細胞癌。TLICC作為膽管細胞癌的罕見亞型，目前僅有4例個案報道，尚未收錄在WHO(2010)消化系統腫瘤分類中。由于該腫瘤亞型極為罕見，尚缺乏足夠的認識，TLICC在臨床診斷中極易誤診為轉移性甲狀腺癌，或者考慮為其他器官的轉移性癌，而忽略了肝臟存在這種罕見亞型原發腫瘤的可能性。

表1 本例及文獻報道的4例甲狀腺樣肝內膽管細胞癌的臨床病理特點

①②③④⑤⑥

圖1腫瘤呈多結節狀，結節間為纖維組織分隔，可見薄的纖維包膜圖2腫瘤結節內形成大小不一的濾泡樣腺腔，腔內見膠質樣分泌物，腔緣可見吸收空泡圖3腫瘤結節排列呈實性片狀/島狀分布，可見微小腺腔結構圖4腫瘤細胞形態較一致，細胞核呈毛玻璃樣，可見細小核仁和核溝圖5腫瘤推擠鄰近肝組織(箭頭)，邊界清楚，可見纖維組織分隔圖6腫瘤細胞CK7呈彌漫強陽性，EnVision兩步法

3.1 臨床病理特征本例及文獻報道的4例TLICC的發病年齡29～65歲，平均51.4歲，而經典型肝內膽管細胞癌多發生于60歲以后。臨床癥狀均為腹脹、腹痛，影像學均表現為肝臟的實性占位，腫瘤標志物(AFP、CEA、CA199)均在正常范圍內，甲狀腺功能及影像學檢查也均正常。5例TLICC腫瘤最大徑3～19 cm，平均10.7 cm，其中3例位于肝右葉，2例位于肝左葉。5例均表現為境界清楚的包塊，多數有薄的纖維包膜，切面呈結節狀，灰白、灰褐色，腫瘤體積較大者可有出血、壞死及囊性變等退行性改變(表1)。肝內膽管細胞癌大體上可分為3型：腫塊形成型、導管周浸潤型和導管內生長型[1]，目前文獻報道的TLICC生長方式均為腫塊形成型，類似甲狀腺濾泡性腫瘤的結節狀生長方式。

鏡下經典的肝內膽管細胞癌多表現為腺癌，瘤細胞形成大小不一的腺腔或管狀結構，腔內常見黏液，腫瘤細胞多為立方或柱狀；而TLICC的鏡下形態非常有特征性，呈明顯的多結節狀構象，腫瘤結節內形成大小不等的濾泡樣腺腔或島狀結構，腔內可見較多的粉染蛋白分泌物，邊緣可見吸收空泡。濾泡樣腺腔由單層立方上皮組成，腫瘤細胞形態基本一致，有稀疏的嗜酸性胞質，細胞核圓形或卵圓形，染色質細，呈毛玻璃樣，核膜清晰，偶見核溝。瘤細胞異型性較小，核分裂可見，未見血管、神經侵犯。總之，TLICC的組織形態學具有明顯的甲狀腺濾泡癌和濾泡型乳頭狀癌的特點，個別病例在局部可見具有纖維血管軸心的乳頭狀結構，非常類似甲狀腺經典型乳頭狀癌，但是未見核內假包涵體、核溝和砂礫體[10]。從組織學發生上，與肝內膽管細胞癌發生有關的癌前病變主要包括膽管上皮內瘤變，膽管導管內乳頭狀腫瘤，膽管黏液性囊性腫瘤[1]。5例TLICC中，僅1例觀察到周圍肝臟存在高級別膽管上皮內瘤變[10]，提示TLICC的發病機制可能與經典型肝內膽管細胞癌有所不同。

3.2 免疫表型本例及文獻報道的4例TLICC均表達經典肝內膽管細胞癌的標記CK7、CK8/18、CK19，不表達CK20，肝細胞標記(AFP、HepPar1、Glypican-3、GS、Arginase-1)、甲狀腺標記(TG、TTF-1、PAX8、HBME-1、Galectin-3)、神經內分泌標記(Syn、CgA)、乳腺標記(GATA3)均為陰性，提示TLICC的免疫表型與經典型肝內膽管細胞癌一致[7-10]。

3.3 鑒別診斷TLICC由于具有顯著的甲狀腺濾泡樣形態特征，故應重點與具有甲狀腺樣分化或特征的腫瘤鑒別。(1)轉移性甲狀腺癌：肝臟是甲狀腺癌的罕見轉移部位(<0.5%)，文獻報道的甲狀腺癌肝轉移以濾泡癌和乳頭狀癌為主，但仍需首先排除[11-12]。轉移至肝的甲狀腺癌通常表現為肝臟的多發彌漫病灶，并常伴有肺、骨和腦的多發轉移，免疫組化標記TG、TTF-1、PAX8陽性有助于鑒別診斷。(2)其他器官的甲狀腺樣腫瘤肝轉移：腎甲狀腺樣濾泡癌、乳腺分泌性癌、高細胞亞型乳頭狀癌、鼻咽部甲狀腺樣乳頭狀腺癌也具有甲狀腺樣形態特點，可出現濾泡樣結構、乳頭狀結構、膠質樣分泌物、毛玻璃樣核及核溝，但文獻報道這些腫瘤多為惰性或低度惡性，未見肝轉移現象[2-6]。影像學檢查有助于明確腎、乳腺、鼻咽部有無病灶，PAX8、GATA3等免疫組化也有助于TLICC的鑒別。(3)肝細胞癌：可出現腺泡樣和假腺樣結構，類似TLICC的濾泡樣和島狀結構，但肝細胞癌多表達HepPar1、Glypican-3、GS和Arginase-1，一般不表達CK7和CK19，與TLICC的免疫表型相反。(4)神經內分泌腫瘤：TLICC的腫瘤細胞形態較一致，細胞核圓形或卵圓形，染色質細，可形成腺樣、島狀或器官樣結構，類似神經內分泌腫瘤，但神經內分泌標記Syn和CgA均陰性，可資鑒別。(5)異位甲狀腺：肝臟偶爾可以發生甲狀腺異位，但形態上表現為分化成熟的甲狀腺濾泡組織，無異型性，且體積微小[13]。

3.4 預后本例及文獻報道的4例TLICC均選擇了外科手術切除作為首選治療方式，其中1例患者術后接受了輔助性化療，但18個月后死于肝臟復發和腎上腺、淋巴結轉移，其余4例術后隨訪12～22個月，均無復發、轉移。

綜上所述，TLICC是一種罕見亞型的肝臟原發惡性腫瘤，以顯著的甲狀腺濾泡樣形態為特征，組織學上極易誤診為轉移性甲狀腺癌。在臨床工作中遇到具有甲狀腺濾泡樣形態的肝臟腫瘤時，除了排除轉移性腫瘤，也應考慮到原發性TLICC的可能，全面的免疫組化檢測和臨床排查轉移有助于該腫瘤的準確診斷。迄今為止，TLICC報道病例數量極為有限，其生物學行為有待積累更多病例和隨訪資料進一步觀察和總結。