環孢素A治療兒童泛發性膿皰型銀屑病的臨床效果

張娜，李稅琪，李紅文

(鄭州大學第一附屬醫院 皮膚科，河南 鄭州 450052)

泛發性膿皰型銀屑病(generalized pustular psoriasis，GPP)是銀屑病的一種少見類型，臨床癥狀較重，嚴重影響患者的生活質量。目前治療GPP的主要藥物為阿維A、環孢素A、甲氨蝶呤和生物制劑等。但是關于兒童GPP的治療，尚無明確的指南或共識[1-3]。本研究回顧性分析10例接受環孢素A治療的GPP患兒，對環孢素A的臨床療效及安全性進行分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料收集2014年1月至2018年12月在鄭州大學第一附屬醫院皮膚科診斷為GPP的患兒，皮膚表現為銀屑病皮損基礎上出現針尖至粟粒大小的膿皰，組織病理檢查支持GPP診斷。納入標準：(1)皮損面積超過體表面積10%，查血壓、血肌酐、肝功能、電解質、血脂、尿酸等無異常；(2)不伴發嚴重感染、皮膚腫瘤、慢性丙型肝炎、惡性腫瘤、結核等疾病；(3)使用其他系統性治療及外用藥物治療未得到控制。排除標準：(1)系統應用糖皮質激素及其他免疫抑制劑(甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤等)停藥時間小于4周；(2)口服阿維A停藥時間小于4周。本研究共納入10例GPP患兒，男6例，女4例，年齡2～11歲，中位年齡5.0歲，發病年齡2～9歲，發病中位年齡3.5歲。3例患兒合并扁桃體炎，2例患兒伴有膿皰型銀屑病家族史。患兒法定監護人同意接受環孢素A治療，并簽署知情同意書。

1.2 治療方案及隨訪所有患兒均接受環孢素A系統性治療，按照持續性長療程療法給藥，根據病情嚴重程度、臨床療效及不良反應調整劑量。患兒初始治療劑量為3～5 mg·kg-1·d-1，每日2次，至患兒臨床癥狀得到控制，繼續治療1周后開始減量，每2～4周減量0.5～1 mg·kg-1·d-1，直至達到最小有效劑量，維持治療6～8周。對所有患兒均聯合外用潤膚劑凡士林。合并扁桃體炎者接受阿奇霉素口服治療，劑量為10 mg·kg-1·d-1，療程5 d。接受環孢素A治療后，前8周每2周隨訪1次，以后每4周隨訪1次，隨訪1 a，觀察臨床療效及不良反應。

1.3 療效判定標準臨床痊愈為紅斑、膿皰等皮損消退95 %以上或完全消退；顯效為紅斑、膿皰等皮損消退75%～95%；好轉為紅斑、膿皰等皮損消退25%～75%；無效為紅斑、膿皰等皮損消退25%以下或未消退。臨床有效率=(痊愈+顯效)例數/總例數×100%。

1.4 安全性評估用藥后定期隨訪，監測血壓、血肌酐、肝功能、電解質、血脂、尿酸等指標。

2 結果

2.1 治療效果10例患兒均接受系統口服環孢素A治療，平均起始劑量為(3.55±0.60)mg·kg-1·d-1，平均最小有效劑量為(0.52±0.04) mg·kg-1·d-1。9例患兒膿皰于用藥第(5.5±1.1)天開始消退，紅斑于用藥第(10.9±2.6)天開始消退，治療(4.8±0.9)周后開始逐漸減量至最小有效劑量，維持治療(7.5±0.9)周后停藥，平均總療程為(20.3±4.5)周。5例患兒臨床痊愈，4例患兒顯效，臨床有效率為90.0%。見表1。1例患兒起始劑量治療4周，紅斑、膿皰消退不明顯，聯合激素強的松治療，臨床癥狀得到控制后，激素逐漸減量至停藥，以環孢素A維持治療。隨訪過程中，停用環孢素A治療后，1例患兒復發，復發率為10.0%，恢復至起始治療劑量后病情得到控制，再次規律減藥至停藥，未復發。

2.2 用藥安全評價10例接受環孢素A治療的患兒，在治療過程中，均未出現死亡、致殘等事件；均未出現惡心、嘔吐等胃腸道不適癥狀；均未出現血壓增高；3例患兒出現多毛癥，發生率為30.0%；1例患兒出現谷丙轉氨酶(Alanine transaminase，ALT)升高，發生率為10.0%，余血常規、腎功能、電解質、血脂、尿酸等均未見異常。見表1。

表1 環孢素A治療兒童GPP的劑量、治療周數、臨床療效及不良反應

注：a第10例患兒起始劑量治療4周后，紅斑、膿皰消退不明顯，聯用激素強的松后，臨床癥狀得到控制，激素逐漸減量至停藥，以環孢素A維持治療；ALT—谷丙轉氨酶。

3 討論

GPP屬于重癥銀屑病范疇，嚴重影響患者的健康及生活質量，應積極給予系統治療。對于兒童GPP患者，尚無標準化的系統治療方案。阿維A是成人膿皰型銀屑病的首選用藥，可能引起嚴重的骨骼并發癥如骨質增生、肌腱鈣化或骨骺過早閉合等，兒童用藥的安全性有待進一步研究；服用阿維A后易出現皮膚、黏膜干燥等不良反應，影響兒童用藥的依從性[4]。甲氨蝶呤具有胃腸道反應、骨髓抑制、肝毒性等副作用，有報道指出兒童長期服用甲氨蝶呤有出現肝臟纖維化的風險[4]。新型生物制劑治療兒童GPP缺乏系統性研究，多為個例報道[5]，而且生物制劑價格昂貴，普及性較差。

環孢素A屬于鈣調神經磷酸酶抑制劑，是一種新型的淋巴細胞調節劑，通過調節T細胞亞群的比例，抑制活性T細胞增殖，阻止淋巴細胞生成白介素-2，從而抑制角質形成細胞DNA的合成增殖[6]。目前環孢素A已被用于兒童特應性皮炎的治療中[7]，起始劑量與膿皰型銀屑病治療劑量相當，因此，推測此劑量環孢素A治療兒童GPP也是安全的。Bulbul Baskan等[8]回顧性分析2000—2009年22例接受環孢素A治療的重癥銀屑病患兒，起始給藥劑量(3.47±0.62)mg·kg-1·d-1，平均治療(5.68±3.29)個月，提出環孢素A治療兒童銀屑病與成人銀屑病一樣安全有效。Dogra等[9]研究報道10例嚴重銀屑病患兒，包括嚴重的斑塊型銀屑病、GPP及紅皮型銀屑病，接受系統性環孢素A治療后，取得了良好的臨床效果且副作用輕微。

為進一步探討環孢素A在兒童GPP治療中的療效及安全性，本研究回顧性觀察10例接受環孢素A治療的GPP患兒，9例臨床治愈。10例患兒中僅1例單用環孢素A療效不佳，聯合激素強的松后臨床癥狀得到控制，隨后激素逐漸減量直至停藥，單用環孢素A維持治療。患兒均接受持續性長療程法，以最小有效劑量維持治療后停藥，盡可能避免復發。隨訪過程中僅1例患兒停藥后復發，將環孢素A調整至起始劑量，臨床癥狀得到控制。

環孢素A的不良反應為劑量相關性，10例患兒中僅1例起始劑量為5 mg·kg-1·d-1，余9例起始劑量為3～4 mg·kg-1·d-1，這也降低了藥物不良反應的發生率及嚴重程度。本研究中除3例患兒出現多毛癥、1例患兒出現ALT異常外，其余患兒未發現其他不良反應。

綜上所述，環孢素A是治療兒童GPP的一種有效且相對安全的單一療法，采用持續性長療程法，患兒復發率低，耐受性好。由于兒童GPP相對少見，本研究納入病例較少，未來仍需要多中心長期研究，進一步觀察環孢素A治療兒童GPP的臨床療效及安全性。