結締組織疾病合并血栓性血小板減少性紫癜5例臨床研究

葉重陽 張榮榮 梅 清 潘愛軍 朱春艷

安徽省合肥市第二人民醫院(安徽 合肥 230001)

血栓性血小板減少性紫癜(Thrombotic thrombocytopenic purpura，TTP)少見的致死性疾病，發病率低，死亡率高，其中原因為ADAMTS13蛋白酶的缺陷或活性減低是導致血管性血友病因子(vWF)聚合物不能降解，血小板聚集和活化，典型臨床5聯征為微血管病性溶血性貧血、血小板減少、神經精神癥狀、腎功能損害、發熱[1]。TTP根據病因分為特發性TTP和獲得性TTP,其中獲得性血栓血小板減少性紫癜為機體產生自身抗體相關，為自身免疫性疾病[2]。結締組織疾病本身為機制不明的自身免疫性疾病，結締組織疾病合并TTP報告少見，兩者臨床表現有相似，同時診斷困難，早期診斷、早期干預治療能改善預后。本研究選擇2015年5月-2018年7月我院確診的5例結締組織疾病合并TTP患者進行回顧性分析。

1 臨床與方法

1.1研究對象 選取2012年5月-2018年7月安徽省立醫院血液科、神經內科、重癥醫學科收治診斷為TTP15例，選擇其中合并結締組織疾病5例，系統性紅斑狼瘡(SLE)3例，干燥綜合征(SS)1例，未分化結締組織病(UCTD)1例。

1.2診斷標準 TTP診斷標準為2012TTP診斷與治療中國專家共識，SLE診斷標準為2012(系統性狼瘡國際臨床合作組)SLICC,SS診斷標準為2010中國干燥綜合征診斷和治療指南，UCTD診斷標準為1998年Mosca標準。5例均為女性，中位年齡36(21～48)歲，從發病至明確診斷TTP合并結締組織疾病的中位時間為12(7～15)d。5 例均以TTP發病收住入院，2周內診斷為相關性結締組織疾病。

1.3治療 首先糖皮質激素(以下簡稱激素)、血漿置換(Plasma exchange,PE)，激素甲潑尼龍500mg連續3d為高劑量激素，再改為1mg·kg ·d維持，血漿置換每日40～60ml/kg，直至有效，有效為血小板計數大于150×109/L，和乳酸脫氫酶(LDH)水平恢復正常，且伴隨的臨床癥狀改善；如無效或效果不理想，加用免疫抑制劑環孢素300mg/d，難治性使用利妥昔單抗治療。

1.4效果[3]完全反應是 PLT 完全恢復正常，臨床癥狀及體征完全恢復；部分反應是 PLT>50×109/L。緩解是指不予以任何干預治療，維持完全反應>1 個月。復發是緩解后1月后發生TTP癥狀。

1.5統計學方法 數據以中位數表示,定量資料使用t檢驗，P<0.05有統計學意義。采用 SPSS 20.0統計學軟件數據處理。

2 結果

2.1一般資料 5例均為女性，中位年齡36(21～48)歲，臨床癥狀5例均有神經精神癥狀，2例有發熱，1例有皮疹，2例有皮膚黏膜出血，5例有溶血表現(尿血紅蛋白、黃疸、網質紅等升高)。5例均有不同程度血尿和蛋白尿；1例輕度腎功能異常，無表現為急性腎衰竭病例。5例患者中有1例Coombs陽性。

2.2病程中資料 病程中所有患者均有血小板減少和微血管病性溶血性貧血；發熱3例；神經系統損害5例，其中癲癇3例、意識障礙5例、腦梗死2例、頭痛 1例；腎功能損害1例；2例患者具有三聯征(血小板減 少、微血管病性溶血性貧血、發熱)，2例患者具有四聯征(血小板減少、微血管病性溶血性貧血、發熱、神經系統損害)，1例患者具有五聯征(血小板減少、微血管病性溶血性貧血、發熱、神經系統損害、腎功能損害)(見表1)。

2.3實驗室檢查 5例患者白細胞計數為6.28(3.16～25.73)×109/L，血紅蛋白為68.3(56.0～10.2)g/L，網織紅細胞為 8.54(3.29～16.70)%，血小板計數為11.3(5.0～85.0)×109/L，血清乳酸脫氫酶(LDH)為 786(321～6515)u/L，均明顯升高。1例患者伴有腎功能損害，血肌酐最高為216.8μmoL/L，5例患者有蛋白尿，24 h尿蛋白定量為 2.32(0.56～11.2)g,ADAMTS13活性均測量，正常值范圍為68%～131%。分別記錄入院時血紅蛋白、血小板、乳酸脫氫酶、ADAMT13活性、破碎紅細胞比例、Coobms、骨髓細胞形態學、尿常規，見表2。同時比較血漿置換前后血紅蛋白、血小板、乳酸脫氫酶，見表3。

表1 患者一般資料

表2 入院時患者檢查結果

表3 血漿置換前后比較

2.4治療 5例患者均接受了激素治療和血漿置換，血漿置換中位次數為10(7～18)次，4例有效，其中2例因停血漿置換后血小板再次減低，加用環孢素1周后血小板穩定在正常值范圍，；1例持續血小板減低，加用利妥昔單抗3周血小板穩定在100×109/L，1例Coombs陽性，病程中使用丙種球蛋白0.4g/kg連用5天。

2.5結果、轉歸及隨訪 比較血漿置換前后發現，Hb、PLT均較置換前明顯升高，P<0.05，差異有統計學意義，而LDH較置換前明顯下降，P<0.05，差異有統計學意義。5例患者中均存活；1例在確診后1月內復發，復發時出現腦出血，再次經激素、血漿置換、免疫抑制劑聯合使用，患者癥狀好轉出院，遺留有左側肢體偏癱。其他4例中位數隨訪時間6月(3～13月)，隨訪期內均無復發。

3 討論

TTP是一種發病率低，但死亡率高，病情進展迅速的急危重癥之一，獲得性TTP有嚴重感染、腫瘤、風濕免疫、妊娠等原因，其中風濕結締組織疾病合并TTP報告少。發病機制可能為ADAMTS13酶活性水平的下降以及抗 ADAMTS13 自身抗體的形成，導致內皮細胞小板聚集，引起廣泛的內皮細胞損害[4]。本研究中，5例均是在診斷TTP后2周內發現SLE、SS、UTCD，且均為女性，推測女性為TTP的高危因素之一。

結締組織疾病合并TTP有極其相似的臨床特點，兩者合并時診斷比較困難，同時國內外均沒有結締組織疾病合并TTP的發病率的報告，均是個案或少數病案分析[5，6]。結締組織疾病活動期可以表現為發熱、貧血、血小板減少、神經精神癥狀和腎功能損害等癥狀，TTP早期很少有典型的5聯征表現。所以，同時存在時，診斷易漏診。溶血相關檢查，如異常紅細胞形態檢查、游離血紅蛋白等，可以發現TTP診斷線索。本組患者血涂片均發現破碎或異常紅細胞。本研究還發現，1例SLE患者ADAMTS13酶活性水平的小于5%，且抗 ADAMTS13 自身抗體陽性，但Coobms試驗也是陽性，因此，Coobms試驗陽性在結締組織疾病中不能完全排除TTP診斷，也符合崔靜[7]等人報告。

TTP合并結締組織疾病發病沒有特異性，臨床診斷不典型，常常因血小板減少、貧血收住血液科，因神經精神癥狀收住神經內科，本研究中，2例收住血液科，2例收住神經內科。綜合文獻報道[8-10]認為，100%患者出現血栓性微血管病變溶血性貧血、血小板減少性，60%～88%可出現神經系統癥狀，16～78%發生腎臟病變，22%～86%有發熱，本研究中血栓性微血管病變溶血性貧血、血小板減少性、神經系統癥狀、腎臟病變、發熱發生率(5/5、5/5、5/5、1/5、3/5)與崔靜[7]等報告相似。急性腎臟衰竭國外[11]比率達到48%，本組研究只有20%，可能與我們樣本量小有關。

TTP合并結締組織疾病治療無治療指南，但血漿置換運用于治療TTP，可以使患者病亡率由80%降到20%[12]。PE能迅速清除ADAMTS13 自身抗體，同時提高血漿中ADAMTS13酶的活性。本研究發現血漿置換后Hb、PLT均較置換前明顯升高，而LDH較置換前下降，差異有統計學意義(P<0.05)。激素能抑制自身免疫復合物生成，同時也是結締組織疾病基本藥物，也是TTP首先治療之一。如難治療TTP或復發性TTP可以加用免疫抑制劑或利妥昔單抗。本組研究早期均行PE聯合激素治療，2例完全緩解，2例部分緩解加用環孢素300mg/d，1周后緩解，1例為難治性TTP合并SLE，Coobms試驗陽性，1月復發，使用利妥昔單抗375mg/m2和丙種球蛋白0.4g/L，3周后緩解。利妥昔單抗可特異性作用于B淋巴細胞，抑制漿細胞生成，從而減少ADAMTS13自身抗體的產生，對于難治性或復發性TTP緩解率90%～100%[13]。丙種球蛋白對于TTP作用不明確，本研究中Coobms陽性，丙種球蛋白使用是也意義的，且患者1周復查Coobms試驗陰性，符合我們推斷。總之，TTP合并結締組織疾病治療缺乏一致方案，一般對結締組織疾病合并TTP患者在使用血漿置換和激素治療的基礎上，如果不能緩解，盡早加用免疫抑制劑，可能改善預后。對于難治和復發的患者，利妥昔單抗或者新型的制劑療效有可能提高。

總之，TTP合并結締組織疾病認識需要進一步研究和探討，早期診斷、早期治療可能改善患者預后，其快速血漿置換和激素治療為其基礎治療，對于難治性或復發性TTP合并結締組織疾病，可以使用免疫抑制劑、利妥昔單抗等。