他克莫司與環磷酰胺分別聯合潑尼松治療兒童難治性腎病綜合征臨床觀察

吳挺柏 王婷 阮靜維

【摘要】 目的 研究他克莫司與環磷酰胺分別聯合潑尼松治療兒童難治性腎病綜合征的臨床療效。方法 50例兒童難治性腎病綜合征患兒， 隨機分為他克莫司組（30例）及環磷酰胺組（20例）。他克莫司組給予他克莫司聯合潑尼松進行治療， 環磷酰胺組給予環磷酰胺聯合潑尼松進行治療。比較兩組患兒的治療效果及不良反應發生情況。結果 他克莫司組不良反應發生率為3.33%， 顯著低于環磷酰胺組的35.00%， 差異有統計學意義（P<0.05）。他克莫司組治療總有效率為96.67%， 顯著高于環磷酰胺組的65.00%， 差異有統計學意義（P<0.05）。結論 應用他克莫司聯合潑尼松對難治性腎病綜合征患兒進行治療， 有利于提高臨床療效， 減少患兒用藥不良反應。

【關鍵詞】 難治性腎病綜合征;他克莫司;環磷酰胺;潑尼松;兒童

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2020.14.055

腎病綜合征的病理基礎在于腎小球濾過膜損傷導致大量蛋白尿滲漏[1]， 導致這種損傷的病因復雜， 兒童多為原發性， 根本病因尚不明確的一系列綜合征。作為兒童腎臟病最常見的一種疾病， 基礎治療包括糖皮質激素， 但在臨床治療過程中相當一部分患兒存在復發甚至頻復發、激素依賴以及激素耐藥的狀況， 這部分病例歸結為難治性腎病的范疇。由于小兒難治性腎病綜合征對小兒的成長和生命安全均產生著負面影響， 所以必須合理臨床治療措施[2]， 尤其激素耐藥患兒， 采用大劑量激素不能改善蛋白尿， 需加用其他免疫抑制劑， 因此如何選擇免疫抑制劑成為一個亟待解決的問題。本研究針對兒童難治性腎病綜合征應用他克莫司與環磷酰胺分別聯合潑尼松進行治療， 對其臨床療效展開研究， 分析其中差異。現報告如下。

1 資料與方法

1. 1 一般資料 選取2012年1月～2018年12月本院診治的50例兒童難治性腎病綜合征患兒， 隨機分為他克莫司組（30例）及環磷酰胺組（20例）。他克莫司組中男女比例16∶14;年齡最大10歲， 最小2歲， 平均年齡（4.98±2.15）歲;其中頻復發10例， 激素依賴3例， 激素耐藥17例;臨床類型：單純型20例， 腎炎型10例;共有29例行腎穿刺活檢， 病理類型為微小病變20例， 局灶節段硬化型（FSGS）4例， 系膜增生性腎炎5例。環磷酰胺組中男女比例11∶9;年齡最大9歲， 最小3歲， 平均年齡（5.11±2.36）歲;其中頻復發6例， 激素依賴2例， 激素耐藥12例;臨床類型：單純型13例， 腎炎型7例;共有15例行腎穿刺活檢， 病理類型為微小病變11例， 局灶節段硬化型2例， 系膜增生性腎炎2例。兩組患兒一般資料比較差異無統計學意義（P>0.05）， 具有可比性。研究報批醫院倫理委員會并通過， 治療前家屬均簽署同意書。

1. 2 方法 兩組患兒均服用潑尼松片（佛山手心制藥有限公司， 規格：5 mg×100片）治療， 依據病情逐漸減量或停用：其中激素耐藥患兒在2 mg/kg基礎上減量;激素依賴及頻復發患兒均在個體復發時潑尼松劑量基礎上開始調整， 最佳治療量：減停或維持在1.0～1.5片， 每天或隔天[3]。環磷酰胺組給予環磷酰胺治療， 環磷酰胺（通化茂祥制藥有限公司， 規格：50 mg×24片）起始總量2 mg/（kg·d）， 3次/d， 口服， 根據療效逐漸減量。他克莫司組給予他克莫司治療， 他克莫司（杭州中美華東制藥有限公司， 規格： 1 mg×50片）初始劑量應為0.10～0.15 mg/（kg·d）， 依據體重及病情調整劑量， 早餐前1 h及晚餐后2 h口服， 服用5～7 d后測血藥谷濃度， 最佳血藥谷濃度為5 ～10 μg/ L， 視血藥濃度及病情控制增減藥物用量（若臨床顯效， 血藥濃度可<5 μg/L）[4]。

1. 3 觀察指標及判定標準

1. 3. 1 不良反應 主要包括血糖升高、不良胃腸道反應、肝功能異常、感染及骨髓抑制。

1. 3. 2 治療效果 療效判定標準[5]：顯效：患兒臨床水腫癥狀消失， 24 h尿蛋白定量水平恢復至正常范圍， 血清白蛋白、血肌酐、總膽固醇及甘油三酯水平恢復至正常范圍;有效：水腫明顯消退， 24 h尿蛋白定量下降至<25 mg/kg， 尿常規定性尿蛋白≤2+， 上述生化指標有所改善;無效：水腫無改善或加重， 激素依賴或頻復發患兒24 h尿蛋白定量水平>25 mg/kg， 激素耐藥患兒>50 mg/kg， 上述生化指標水平仍異常。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1. 4 統計學方法 采用SPSS22.0統計學軟件進行數據統計分析。計量資料以均數±標準差（ x-±s）表示， 采用t檢驗;計數資料以率（%）表示， 采用χ2檢驗。P<0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2. 1 兩組不良反應發生情況比較 他克莫司組不良反應發生率為3.33%， 顯著低于環磷酰胺組的35.00%， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2. 2 兩組治療效果比較 他克莫司組治療總有效率為96.67%， 顯著高于環磷酰胺組的65.00%， 差異有統計學意義（P<0.05）。見表2。

3 討論

兒童難治性腎病綜合征病癥發生原因復雜， 病情遷移性高， 治愈難度大， 若不能盡早合理措施進行干預， 可導致患兒發生終末期腎病， 加劇患兒身心痛苦， 對家庭和社會均會產生不良影響[6]。兒童難治性腎病綜合征屬于當前醫學臨床領域較難解決的問題， 對該病癥治療大多采用潑尼松類藥物聯合免疫抑制類藥物進行干預， 但是治療的安全性較低， 還易損傷患兒機體健康[7]， 為更好的降低治療過程中對患兒機體造成的損傷， 尋找適合患兒的臨床治療方案， 合理尋找臨床治療藥物就顯得十分重要。他克莫司從鏈霉菌中發酵產物中分離出來， 用于臨床有近30年歷史， 最先用于器官移植的抗宿主反應， 近年來開始逐漸用于腎病綜合征及其他細胞因子相關性免疫類疾病， 諸如風濕結締組織病及血液系統疾病， 其分子作用為能夠在進入患兒體內后與患兒的細胞性蛋白質相結合， 以此于細胞內產生蓄積作用， 與細胞性蛋白質結合后會形成復合物， 這種主要與體內FK結合蛋白形成的復合物， 能夠與鈣調磷酸酶結合， 從而削弱這種鈣調蛋白依賴的蛋白磷酸酶對人體的作用， 起到抑制作用， 繼而對T細胞鈣離子通道的轉運起到一定的抑制作用， 有利于重組鈣離子依賴型信號傳導路徑， 對不連續的淋巴因子基因轉錄具有一定的阻斷作用， 減少細胞因子的基因轉錄激活[8， 9]。

環磷酰胺通過水解酶作用后轉化為磷酸銨氮芥來抑制DNA合成， 因此作用并非特異性， 但作用范圍廣譜， 尤其對于大多數腫瘤， 其進入人體后殺滅免疫細胞， 對機體免疫反應進行削減， 以此減輕機體免疫過度反應及損傷， 故臨床中出現骨髓抑制、生殖系統受損的不良反應也較常見， 所以應避免生長發育期患兒使用。該藥物在應用過程中還能夠對細胞增殖產生抑制作用， 有利于對機體免疫效果產生抑制作用， 發揮非特異性的抗原敏感淋巴細胞殺滅作用[10]， 以此能夠對抗原敏感的淋巴細胞轉化免疫母細胞的情況產生一定的抑制作用。原發性及繼發性腎病綜合征目前的研究均表明有T和B淋巴細胞參與， 兩種淋巴細胞都依賴自身分泌細胞因子發揮作用， 這些因子互相促進形成協同作用， 產生的細胞免疫反應和免疫復合物損傷都是腎小球濾過膜通透性增加的病因， 抑制過多的免疫細胞增殖及過度分泌的細胞因子所導致的損傷、重塑免疫平衡， 就能更好的改善腎病綜合征的蛋白尿滲漏， 從而在腎病綜合征的治療中步入良性循環。

將他克莫司與潑尼松聯合應用有利于對患兒機體內的鈣調磷酸酶活性產生抑制作用， 能夠對鈣調磷酸酶介導的核因子進行去磷酸化干預， 以此對白細胞介素等因子水平進行調節， 對T細胞因子的活化增殖產生阻斷作用， 能夠降低B細胞所產生的自身抗體發揮一定的機體免疫作用， 且他克莫司還能夠在進入患兒體內后與瞬時受體點位陽離子通道蛋白6產生結合作用， 有利于穩定患兒的骨架[11]， 提升腎小球足細胞的修復效率， 降低肝腎功能損傷， 盡可能的改善患兒尿蛋白癥狀， 與潑尼松的抗炎作用相結合， 能夠更好的優化臨床療效[12]。

研究結果顯示， 他克莫司組不良反應發生率為3.33%， 顯著低于環磷酰胺組的35.00%， 差異有統計學意義（P<0.05）。他克莫司組治療總有效率為96.67%， 顯著高于環磷酰胺組的65.00%， 差異有統計學意義（P<0.05）。這與國內外的研究結果相佐證。

綜上所述， 應用他克莫司聯合潑尼松對難治性腎病綜合征患兒進行治療， 有利于提高臨床療效， 減少患兒用藥不良反應。

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[收稿日期：2020-03-09]