頭孢哌酮他唑巴坦聯合左氧氟沙星致繼發性癲癇的個案臨床分析

周婷　蔡天亮　謝鑫　何倩　張泉

【摘要】2018年12月～2019年10月，成都中醫藥大學附屬醫院心內科3例有慢性腎功能不全等基礎疾病的心衰患者因肺部感染住院，均聯用頭孢哌酮他唑巴坦與鹽酸左氧氟沙星抗感染治療后出現繼發性癲癇，繼而死亡。結合既往臨床案例報道分析喹諾酮類及β內酰胺類抗生素致繼發性癲癇的用藥分析及臨床用藥建議。

【關鍵詞】頭孢哌酮他唑巴坦;鹽酸左氧氟沙星;繼發性癲癇

【中圖分類號】R749 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095.6681.2020.7..01

1 病例資料

患者，男，56歲。因“反復胸悶、氣緊4余年，加重6天”住入我院心內科。既往史：高血壓病病史20+年、糖尿病史20+年、慢性腎衰尿毒癥期5年;否認癲癇病史;否認藥物及食物過敏史。入院胸部CT提示雙肺少許感染，WBC、NEUT%、CRP升高兩倍，BNP>35000 pg/mL。冠脈造影提示三支病變。入院診斷：（1）冠狀動脈粥樣硬化性心臟病急性下壁ST段抬高型心肌梗死;（2）肺部感染;（3）高血壓病3級很高危;（4）慢性腎功能不全（尿毒癥期）腎性貧血 腎性骨病;（5）2型糖尿病（脆性）糖尿病腎病。治療上予阿司匹林腸溶片及硫酸氫氯吡格雷片抗血小板聚集、注射用頭孢哌酮鈉他唑巴坦抗感染（q8h）、管理血糖及血壓、腹透等對癥支持治療。治療第3天，感染指標上升，加用鹽酸左氧氟沙星注射液抗感染，第6天，肌酐持續升高，最高達637.4 umol/L，家屬拒絕行血透治療，治療第12天凌晨五點家屬訴其突發全身抽搐、伴意識喪失，持續約20秒后意識恢復，神經內科會診后予地西泮（5mg iv）、丙戊酸鈉（1mg/kg/h iv泵入）處理后患者仍反復發作，行頭顱CT未提示腦血管病變，停用鹽酸左氧氟沙星注射液（因查閱文獻提示左氧氟沙星可誘發繼發性癲癇），患者受涼后呈上呼吸道感染癥狀，其家屬自行外購感冒制劑（具體不詳）服用后稍好轉，第16天，仍反復癲癇大發作十余次，神經內科會診后加用左乙拉西坦（0.5 po bid），次日凌晨四點患者癲癇大發作，血壓、血氧飽和度持續下降，患者死亡。

2 討 論

我科近半年住院病人類似案例2例，均死亡。其共性：（1）否認癲癇病史;（2）腎功能不全、肺部感染較重;（3）治療中均使用頭孢哌酮鈉他唑巴坦+鹽酸左氧氟沙星，（4）均已排除腦血管意外所致癲癇。

（1）藥物、毒物及代謝紊亂是繼發性癲癇的病因中包括的一個因素[1]。

從其病理機制來看，動物細胞中GABA受體是一個氯離子通道，其抑制性或興奮性依賴于細胞膜內外的氯離子濃度，該受體被激活后，氯離子通道開放，增加細胞膜對氯離子通透性，使氯離子流入神經細胞內，引起細胞膜超極化，抑制神經細胞元激動，從而達到減少運動量的作用。

（2）結合共性查閱相關資料：氟喹諾酮抗生素能阻斷GABA與其受體結合，導致中樞神經系統興奮性增加，靜脈給藥可能誘發腦電圖興奮性改變[2]。2014年“藥品不良反應監測年度報告”提示喹諾酮類病例報告次數排第二;按品種統計， 左氧氟沙星嚴重報告病例次數排第一[3]。左氧氟沙星致中樞神經系統不良反應嚴重可致癲癇大發作。機制可能為：其分子結構中的氟原子易透過血腦屏障， 抑制 GABA與其受體結合， 使中樞神經的興奮性增加。左氧氟沙星70%經腎臟代謝，3例患者均有腎功能不全，藥物在體內蓄積時間相對延長，血腦屏障受損，腦脊液內血藥濃度上升，更易誘發神經系統不良反應。β-內酰胺類抗生素損害神經系統嚴重者可抽搐甚至死亡。其機制可能為 β-內酰胺環結構與γ-氨基丁酸相似，主要通過干擾γ-氨基丁酸受體的功能，導致神經元過度興奮和突觸后膜去極化，使神經系統刺激閾下降而引起驚厥;同時抑制其他神經遞質，導致突觸水平氯傳導下降，從而出現神經系統癥狀。頭孢哌酮為肝腎雙途徑排泄，當腎功能嚴重下降時（肌酐清除率<7m L·min-1）， t1/2會延長;他唑巴坦主要通過腎臟代謝， 當肌酐清除率<20 mL/min時他唑巴坦的t1/2延長4倍。此外，亦有報道談到復方感冒制劑中金剛烷胺可能引發精神癥狀，可能與其可促使神經末梢釋放多巴胺， 并減少多巴胺的攝取有關。

3 小 結

使用抗生素要結合感染、細菌譜及肌酐清除率來選擇種類及劑量。2、腎功能不全患者可參考以下防治措施： 1）盡量選用不經腎代謝或經腎臟排泄較少的抗生素，并按腎功能調整劑量; 2）一旦發生抗生素腦病，及時停藥并對癥治療，控制癲癇、恢復大腦神經細胞功能;3）加強透析治療，，普通血透效果不佳可選用、血液透析濾過。4）去除誘因，停用抗生素，若需繼續抗感染治療，應盡量避免碳青酶烯類和丙戊酸鈉合用; 當二者聯用不可避免時，應合用其他酶誘導的抗癲癇藥物如左乙拉西坦;5）如果癲癇持續發作丙戊酸鈉可聯用氯丙嗪，因氯丙嗪可增加丙戊酸鈉的血藥濃度，抗癲癇治療效果更佳;或將丙戊酸鈉換為苯巴比妥片[2]。

參考文獻

[1] 周力軍，王 雷，袁良津.236例癥狀性癲癇病因分析的報告[J].安徽醫學，2013，34（08）：1147-1149.

[2] 聞 靜，芮月琴，彭 楊.1例肺部感染合并繼發性癲癇患者的抗感染用藥分析[J].世界最新醫學信息文摘，2019，19（05）：224-224.

[3] 張曉穎，葉曉蘭，林 譽.莫西沙星引起神經系統反應分析[J].海峽藥學，2009，04（07）：33-34.