益母草注射液防治產后出血的臨床應用研究進展

謝曉芳 陳冠儒 彭成

摘要 產后出血是導致孕產婦死亡的首要原因，益母草注射液是防治產后出血的中藥注射劑，臨床研究和應用豐富。本文基于研究團隊對產后出血的認識和應用益母草注射液防治產后出血的研究成果和應用經驗，并結合國內同行近3年的研究成果，探討益母草注射液治產后出血的療效。結果顯示，益母草注射液聯合西藥對不同分娩形式均能有效降低出血量，降低產后出血的發生風險，且不良反應減少，但需進行更高質量的臨床隨機試驗提供更有力證據。形成的應用共識值得推廣。

關鍵詞 益母草注射液;產后出血;臨床應用;研究進展;Meta分析

Abstract Postpartum hemorrhage （PPH） is the leading cause of maternal death，and Yimucao Injection （YMC-I） is a traditional Chinese medicine （TCM） Injection for preventing and treating PPH with rich clinical research and application.This paper is based on the team′s understanding of PPH and the research achievements and application experience of YMC-I for the prevention and treatment of PPH.Combined with the research results of domestic counterparts over the past 3 years，the therapeutic effects of YMC-I on PPH is discussed.It is found that for different types of childbirth，YMC-I combined with Western medicine can effectively reduce blood loss，lower the risk of PPH as well as adverse events.However，high-quality randomized clinical trials will be needed to give more powerful evidence，and and to form application consensus，which is worthy of being promoted.

Keywords Yimucao Injection; Postpartum hemorrhage （PPH）; Clinical application; Progress; Meta-analysis

益母草素有“經產良藥”之稱，在傳統上是治療婦產科病證的常用藥，如《本草蒙荃》載“總調胎產諸證，故加益母之名”，《本草述鉤元》謂“主胎前胎動下血。及產難產后胎衣不下。血脹血暈血風等證”。《本草新編》謂“益母草，實不止專益于產母。凡無產之婦，均能受益。蓋益母草治婦人之病，居十之七，治產母之病，反不過十之三”。在現代，益母草也是臨床常用藥，可用于臨床各科，尤其是婦產科[1]。伴隨著益母草現代藥學、藥理學的研究和制劑開發，益母草的應用形式也多樣化，含益母草中成藥逾180個[2]，益母草的臨床應用也在傳承中發展。我們所在研究團隊在益母草的研究開發中抓住其在經產病證中的藥效優勢，開發了益母草注射液、益母草片、益母草顆粒等臨床療效顯著的中成藥，其中益母草注射液逐漸成為產科的基礎必備藥物，用于防治產后出血。隨著益母草注射液在產科的應用越來越頻繁，其在防治產后出血中的臨床有效性和安全性備受關注，劑量、聯合用藥、分娩方式、出血原因等藥物本身和患者本身的不同情況，均是臨床醫生在應用本藥時需要考慮的因素。針對此，本研究團隊集合國內知名產科專家、循證醫學專家等，采用循證醫學研究、多中心、大樣本臨床有效性與安全性評價、文獻分析等現代研究手段，研究益母草防治產后出血的有效性、安全性。本文通過梳理研究團隊成果并結合近3年國內同行專家的研究成果，旨在明確益母草注射液防治產后出血的療效和規范應用，為其規范、有效、安全應用提供參考。

1 產后出血的防治是降低孕產婦死亡的重要手段

關于產后出血的定義在不同國家、地區及不同組織，不完全相同[3]。在我國，產后出血是指胎兒娩出后24 h內，陰道分娩者出血量≥500 mL，或剖宮產者≥1 000 mL，是分娩后最常見也是嚴重的并發癥。根據發生時間不同，產后出血可分為原發性（早期，分娩24 h內）和繼發性（晚期，分娩24 h后至24 h內）產后出血。產后出血是產婦四大死亡原因之首，據報道2015年全球孕產婦死亡中因出血所致者占34%[4];而在我國產后出血在2015年時占孕產婦死因構成比為21.1%，一直以來是導致我國孕產婦死亡的首位原因[5]。隨著中國二孩政策的實施，據全國婦幼衛生健康報顯示，2017年全國≥35歲的高齡孕產婦比例升至前所未有的17.13%，經產婦比例更是高達84.07%，其中作為產后出血高危人群的有剖宮產史的高齡孕產婦占44.69%，這無疑給產后出血的防治帶來更大挑戰[6]。因此，有效防治產后出血是當前產科臨床的重點。產后出血的病因主要包括“4T”，即張力（Tone，主要指子宮收縮乏力）、損傷（Truma，主要指生殖道損傷，如會陰側切，宮頸、陰道、會陰裂傷;子宮破裂等）、組織（Tissue，主要指胎盤組織殘留，如胎盤殘留、胎盤植入）、和凝血（Thrombin，指凝血功能異常）。其中，前3者與子宮密切相關，凝血功能則與血液系統相關。因此縮宮劑是預防產時出血和產后出血非手術治療的首選藥物，除縮宮素、麥角新堿是這類藥物中的一線藥物，此外還有卡前列素氨丁三醇、米索前列腺醇等;針對止血功能常用垂體后葉素、氨甲環酸等。

產后出血以陰道出血為主要癥狀，屬中醫“惡露不止”范疇，為益母草主治病證之一。由益母草開發的益母草注射液是當前用于治療本病的最常用中藥制劑，既對子宮有收縮作用，也可促進凝血，我們所在研究團隊前期通過基礎研究已得到證實，因此其對產后出血的防治兼顧了對子宮和對血液系統的雙重作用而達到。臨床上，產后出血患者的相關病原、分娩形式、出血量等情況復雜，針對不同情況益母草注射液該如何使用是其臨床應用時需要解決的問題，圍繞這一難題近年來有大量的臨床研究報道。本研究團隊也針對這些問題開展臨床研究并實踐，牽頭制訂益母草注射液防治產后出血的應用共識，規范益母草注射液防治產后出血的應用。

2 益母草注射液治療產后出血的臨床觀察

前期，為明確益母草注射液治療產后出血的療效和安全性，許多臨床專家采用小樣本量臨床觀察或大樣本、多中心臨床研究，觀察益母草注射液與縮宮劑或止血劑聯合使用于不同產時和產后，對出血量、子宮修復、胎盤剝離等的影響，從而討論其在防治產后出血中的作用。研究成果成為指導臨床應用的早期重要依據，也為后期循證醫學分析提供數據。

2.1 與縮宮劑聯用

前期，我們所在研究團隊劉興會教授等采用多中心聯合研究，探討了益母草注射液聯合縮宮素對剖宮產術產后流血、陰道分娩后產后出血、陰道分娩后胎盤殘留的臨床療效。收集來自4家醫院的剖宮產孕婦病例404例，其中益母草觀察組321例在胎兒娩出后立即進行子宮壁肌肉注射1 mL益母草注射液，同時給予縮宮素20 U加500 mL林格液靜脈滴注，當出血量≥300 mL時追加益母草注射液1次;手術后4 h肌內注射益母草注射液1 mL，以后肌內注射1次/12 h，持續至術后第4天，共注射9次。縮宮素觀察組83例則將益母草注射液改用縮宮素注射液。結果益母草觀察組術中出血量、2 h累計出血量和24 h累計出血量多于縮宮素組，但2組產后出血發生率及術后2 h流血量、2～24 h流血量、24～48 h流血量、72～96 h流血量和宮高比較，差異均無統計學意義。在不良反應方面，益母草組肝功能異常者占7.47%、縮宮素組為1.2%，差異無統計學意義[7]。收集來自15家醫院的自然分娩孕產婦448例，其中A組150例在胎兒娩出后僅給予益母草注射液40 mg子宮底肌壁注射，隨后肌內注射20 mg/12 h，連續3次，B組149例在A組基礎上在胎兒娩出時加縮宮素10 U子宮肌壁注射，C組149例則僅給予縮宮素注射10 U，給藥時間和方式同A組益母草注射液。結果產后6 h時3組縮宮效果差異無統計學意義，產后12 h段A組陰道流血量較B、C組少，其余時段陰道流血量和產后24 h總出血量在各組間比較差異無統計學意義;A組中產后24 h出血量≥500 mL的患者的產前、產后外周血RBC、Hb差值顯著低于B、C組，顯示益母草注射液有緩慢而持久的縮宮作用，與縮宮素聯用效果更好，且用藥安全[8]。收集來自全國7所三級醫院的足月陰道分娩產婦，其中對照組109例于產后第1天開始給予縮宮素靜脈滴注20 U，觀察組114例在對照組治療基礎上加用益母草注射液肌內注射2 mL/次，2次/d，連續5 d。結果觀察組產婦惡露持續時間較對照組平均縮短1.15 d，觀察組血性惡露5 d內終止率為64.91%，明顯高于對照組的35.78%，觀察組子宮體積縮小程度也較對照組明顯增加;觀察組在治療5 d后及42～47 d殘留胎膜排出率為62.28%，明顯高于對照組的35.78%，因而清宮率明顯低于對照組;觀察組感染率顯著降低，2組均未有不良反應報告，血常規指標和心電圖均正常。結果表明益母草注射液與縮宮素聯合使用可促進陰道分娩時子宮縮復，促進殘留胎膜排出，從而降低清宮率[9]。

同時，也有大量同行研究者報道益母草注射液可有效防治產后出血。如胡麗霞等[10]采用益母草注射液聯合縮宮素防治經產婦陰道分娩產后出血40例，結果觀察組患者持續宮縮時間較對照組明顯延長，且產后2 h、12 h、24 h出血量及惡露持續時間均明顯低于對照組，而血壓升高、心率異常及其他不良反應的發生率以對照組更高，顯示益母草注射液與縮宮素聯用既可減少產后出血又可降低不良反應的發生。熊元香[11]對剖宮產術患者60例，在縮宮素基礎上，在胎兒娩出后給予益母草注射液2 mL肌內注射，1次/12 h，共4 d，對照組60例僅給予縮宮素，結果觀察組產婦在產后2 h、24 h的出血量均較對照組明顯減少，觀察組產后出血的比例為3.3%，明顯低于對照組的13.3%，觀察組患者產后3 d宮底高度和血性惡露持續時間及住院時間均明顯低于對照組，而2組均有患者出現心率加快、惡心嘔吐等不良反應，差異無統計學意義。劉曉娜等[12]采用益母草注射液聯合新生化顆粒治療胎盤胎膜殘留所致晚期產后出血52例，對照組52例給予新生化顆粒，結果觀察組和對照組的治療有效率分別為96.15%和76.92%，且觀察組患者的出血量、出血持續時間、殘留物排出時間及月經恢復時間均較對照組縮短，不良反應發生率亦降低。

近年，結合臨床產婦的人群特點，尤其關注存在產后出血風險的不同情況，觀察益母草注射液與不同藥物聯用的療效。楊雪[13]采用益母草注射液聯合縮宮素靜脈滴注、米索前列醇陰道給藥，治療宮縮乏力性產后出血36例，其中益母草注射液給予2 mL/次靜脈滴注，2次/d，3 d為1個療程，連續3個療效，結果觀察組總有效率為94.44%，明顯高于對照組的75%，且觀察組產時、產后2 h和治療3 d后的出血量均明顯低于對照組，尤其治療3 d后的出血量較對照組減少一半。隨著我國二孩政策的開放，瘢痕產婦越來越多，也屬于產后出血的高風險人群。楊麗麗等[14]收集此類產婦62例采用益母草注射液聯合卡前列素氨丁三醇用于防治其產后出血，胎兒娩出后給予靜脈滴注縮宮素10 U、卡前列素氨丁三醇250 μg子宮體肌注，及益母草注射液臀部肌注1 mL，1次/12 h，連續3 d;對照組62例除不給予益母草注射液外其他治療均同觀察組，結果2組在新生兒娩出時的出血量差異無統計學意義，但在產后2 h、24 h的出血量觀察組明顯低于對照組，觀察組產婦惡露持續時間較對照組平均縮短4.5 d，同時觀察組患者血清中D-二聚體含量降低而FIB含量升高，提示血凝狀態升高，不易出血;2組均有患者出現惡心嘔吐、血壓增高、心率失常、胸悶氣短、寒顫等不良反應，但差異無統計學意義，表明益母草注射液可協同卡前列素氨丁三醇、縮宮素降低瘢痕子宮產婦的產后出血風險，并減少惡露時間，充分體現了益母草起效慢和維持時間長的作用特點。楊麗萍等[15]研究發現，益母草注射液聯合縮宮素不僅能減少產后出血量，還能縮短第3產程。劉瑩瑩等[16]總結分析了益母草注射液與卡前列甲酯栓、縮宮素、米索前列醇、卡前列素氨丁三醇等不同藥物聯用的優勢和分別適應的病證，對指導益母草臨床應用具有參考價值。

2.2 與止血劑聯用

益母草注射液常與垂體后葉素、氨甲環酸等止血相關藥物聯合用于防治產后出血。江琴等[17]收集產后出血高齡產婦480例，觀察垂體后葉素聯合益母草注射液防治產后出血的效果和對氧化應激的影響，其中對照組60例僅給予縮宮素、B組120例給予縮宮素+益母草注射液，A組300例在B組基礎上加予垂體后葉素，觀察3組在術中、產后2 h、產后24 h出血量，并進行治療前后凝血功能（PT、APTT、FDP、PAT-1、AT-III）和氧化應激反應指標（ROS、MDA、SOD、GSH-Px、CAT）、炎性反應因子（TNF-α、IL-6、ICAM-1、VCAM-1）等的變化，結果顯示，3個不同時間點的出血量、血清ROS和MDA水平、凝血功能APTT、PT、FDP的水平及炎性反應因子相關的4個指標含量均為A組B組>C組，結果表明益母草注射液可協同縮宮素減少出血量，而垂體后葉素可協同此2者進一步減少產后出血量，并能緩解氧化應激和減輕炎性反應。3組間不良反應比較，其中A組8例出現短暫性血壓升高，B組2例出現一過性胸悶氣促，對照組6例出現寒戰、惡心，均未特殊處理后恢復正常。針對前置胎盤這一產后大出血可能性高的孕婦，姜辛辛等[18]觀察益母草注射液與止血藥卡絡磺鈉氯化鈉注射液（商品名：格丹）用于防治其術后出血的作用和安全性，共64例患者分為觀察組和對照組，2組均在分娩后給予縮宮素10 Ul加生理鹽水進行靜脈滴注，觀察組在此基礎上給予益母草注射液2 mL肌內注射，2次/d，以及格丹80 mg靜脈滴注，結果觀察組總有效率為96.87%，高于對照組之87.5%，觀察組患者平均術中出血量，術后2 h、24 h出血量，及術中輸血量均明顯少于對照組，外周血RBC、Hb水平對照組恢復較對照組好，但2組的凝血功能均正常;觀察組32例產后均復舊良好，而對照組出現切口感染2例、產褥感染1例、遠期產后出血1例、DIC 2例、其他并發癥6例，僅有26例子宮復舊較好;2組不良反應的發生率比較差異無統計學意義。結果顯示益母草注射液聯合格丹用于前置胎盤可有效減少產后出血、促進子宮復舊，降低術后并發癥的發生，且安全性較好。羅清清[19]采用相同方法用于預防剖宮產產后出血，也顯示具有良好療效，且能明顯延長PT。

針對需采用手術的難治性產后出血，劉國芳等[20]采益母草注射液聯合雙側子宮動脈上行支結扎術用于難治性產后出血的療效及安全性，觀察組的65例患者在進行該手術同時給予益母草注射液2 mL子宮肌壁注射，術后2 h臀部肌內注射2 mL，1次/12 h，連續6次，對照組65例則在手術的同時給予縮宮素子宮肌壁注射10 U，然后給予10 U靜脈滴注。結果2組的術中平均出血量比較差異無統計學意義，但觀察組在術后24 h出血量、術后3 d宮底高度、血性惡露持續時間和術后2周宮腔積血量均明顯低于對照組，觀察組無患者進行子宮切除，而對照組有3例患者最終行子宮切除，觀察組患者產褥熱發生率為32.31%，明顯低于對照組的70.77%，觀察組患者的凝血功能PT、APTT、FIB、FDP、D-二聚體水平均低于對照組，而對性激素E2、LH、FSH的改善作用優于對照組，治療期間僅觀察組1例出現惡心嘔吐，后自行好轉。該研究結果提示益母草注射液的使用可明顯改善手術患者的凝血功能，并保護其卵巢功能。

3 益母草注射液防治產后出血的Meta分析

基于前期積累了大量的益母草注射液治療產后出血和相關產科疾病的臨床研究文獻，循證醫學引入益母草注射液的臨床應用研究，近年越來越多的學者采用Meta分析進行文獻，以發現益母草在臨床應用中的特點、優勢或不良反應。

我們所在研究團隊李幼平教授等采用Meta分析評價益母草注射液單用或與縮宮素聯用預防陰道分娩后或剖宮產后產后出血的作用。一是為分析益母草注射液防治經陰道分娩后產后出血的療效，收集來自37個隨機對照試驗的7 887個病例，結果8個對照試驗顯示采用縮宮素和采用益母草注射液在出血量和發生產后出血風險方面差異無統計學意義，而另外29個研究顯示益母草注射液聯合縮宮素較縮宮素可進降低出血量、產后出血發生風險和不良反應的發生，但需要更大樣本的隨機對照試驗給予更可靠的證據[21]。二是針對剖宮產術后產后出血，共分析來自46個臨床隨機對照試驗的7 359例病例，結果顯示益母草注射液單用或與縮宮素聯用，均可明顯降低產后2 h、24 h的出血量，明顯降低產后不良反應事件發生，且兩藥合用可明顯降低產后出血的風險，表明益母草注射液對剖宮產后產婦有益處，并能減少產后不良事件的發生[22]。Sichun Chen等[23]也對益母草注射液聯合西藥防治剖宮產術產后出血進行Meta分析，共分析了來自48個臨床隨機對照試驗的7 330例病例，結果顯示益母草注射液與西藥聯用較之單獨使用西藥效果更好，能減少術中和術后2 h、24 h出血量，且能降低產后不良事件發生的風險，但今后有待質量更高的多中心隨機臨床試驗的開展進一步證明此結論。曾林淼等[24-25]也采用Meta分析評價了益母草注射液聯合縮宮素預防自然分娩產婦產后出血、剖宮產術后產后出血的有效與安全性，結果收集的臨床研究文獻顯示2者聯用可有效預防2種分娩形式下產后出血量的產后出血的發生，且不良反應事件不會增加。Wenbin Meng等[26]采用meta分析研究益母草注射液與卡前列素氨丁三醇聯用預防產后出血的療效和安全性，結果來自8個對照試驗的1 276個病例顯示，2者聯用較卡前列素單用可明顯減少產后2 h、24 h出血量和產后出血的發病率，且能明顯縮短第3產程和惡露持續時間，同時益母草注射液與卡前列素氨丁三醇聯用發生不良反應事件的概率與卡前列素單用差異無統計學意義;但要支持上述結論還有待更科學、規范的隨機對照臨床試驗進行確證。子宮復舊不全常易導致晚期產后出血的發生，而益母草注射液因可直接作用于子宮平滑肌而有助于子宮復舊。本團隊李幼平教授等[27]對益母草注射液與縮宮素聯用促進產后子宮復舊的效果進行Meta分析，共收集到來自18個隨機對照試驗的病例6 468例，結果顯示2者聯用可使產后第1、3、5天的子宮下降高度明顯增加、子宮底高度降低、惡露持續時間明顯縮短，而不良反應發生率與單用縮宮素者比較差異無統計學意義。

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（2020-04-05收稿 責任編輯：徐穎）