益母草注射液安全性研究文獻評價

吉萌萌 王忠 荊志偉

摘要 目的：從既往文獻報道，總結益母草注射液使用情況及不良反應特點。方法：以“益母草注射液”“不良反應”或“安全性”為關鍵詞，對中國知網（CNKI）、萬方醫學（Wan Fang Data）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻服務（Sino Med）、Pub Med、EMbase數據庫進行檢索，截止發表時間為2020年1月31日。納入所有研究設計類型，并對多中心臨床研究、病例報道及隨機對照臨床研究進行文獻計量學分析。結果：共查閱到225篇關于益母草注射液安全性研究文獻。文獻計量學分析22 911例使用益母草注射液的患者及ADR表現顯示：年齡主要在21～44歲之間，提及妊娠時間主要為37～44周，初產婦有3 481例，經產婦2 044例，原患疾病主要為剖宮產婦產后出血、產后出血及自然分娩產婦產后出血，合并疾病主要為妊娠巨大兒、羊水異常、妊娠糖尿病等;使用的益母草注射液涉及不同產家，未具體提及編號及廠家的占大多數，單次使用劑量（mL）主要為2 mL，給藥途徑主要為肌內注射液、宮體和肌內注射液、宮體注射，療程主要為2～3 d;合并用藥主要為縮宮素、卡前列素氨丁三醇、米索前列醇注射液等;使用不同廠家益母草注射均發生ADR的表現為：面部潮紅、惡心嘔吐等。結論：臨床上使用益母草注射液相對安全，其不良反應多為輕度。

關鍵詞 益母草注射液;安全性;文獻分析

Abstract Objective：The usage and adverse reaction characteristics of Yimucao Injection were summarized from previous literature and research. Methods：CNKI， Wan Fang Data， VIP， SinoMed， PubMed and EMbase databases were searched. The deadline for publication was January 31st， 2020. All study design types were included， and multicenter clinical studies， case reports and randomized controlled clinical studies were analyzed by bibliometrics. Results：A total of 225 literature on the safety of Yimucao Injection were reviewed. Bibliometric analysis of 22 911 patients using Yimucao Injection and ADR showed： the age were mainly from 21 to 44， the time of pregnancy was mainly from 37 to 44 weeks， and there were 3 481 cases of primipara and 2 044 cases of transpara; the main diseases of the patients were postpartum hemorrhage in caesarean section， postpartum hemorrhage and natural postpartum hemorrhage， and the main combined diseases were large gestational children， abnormal amniotic fluid， and gestational diabetes etc; the use of Yimucao Injection involved in different producers， the majority did not specifically mention the number and the manufacturer， and the single dose （ml） was mainly 2 mL， and the main route of administration was intramuscular injection， intrauterine injection and intramuscular injection， and intrauterine injection. The course of treatment was 2 to 3 days; combined drug use was mainly oxytocin， carbendazim aminobutanol， and misoprostol injection; the manifestation of ADR by using Yimucao Injection from different manufacturers were： facial flushing， nausea and vomiting etc. Conclusion：Clinical use of Yimucao Injection is relatively safe， and its adverse reactions are mostly mild.

Keywords Yimucao Injection; Safety; Literature analysis

中成藥是在中醫藥理論指導下，以中藥材為原料，按照規定的處方、生產工藝和質量標準生產的制劑，是我國歷代醫藥學家經過千百年醫療實踐創造、總結的有效方劑的精華。隨著部分中成藥走入歐盟[1]，進入美國食品與藥品監督管理局（FDA）視野，其影響力正逐漸邁向國際[2]，安全、有效是對藥物最基本的要求，也是中藥走向世界、走向未來的必備條件。但近年來隨著藥品不良反應監測體系的發展和完善，其藥品不良事件的報告數量明顯增加，業內、患者和公眾對中藥制劑安全性問題的關注成為近年來的熱點話題之一。

益母草注射液為中藥制劑（成都第一藥業有限公司，國藥準字Z51021448），是研制開發的全國獨家產品，是最主要的縮宮調經藥物，現已作為國家基本藥物和部分省市醫保藥物被臨床廣泛使用[3-7]。其主要成分是益母草總生物堿，為子宮收縮藥，用于止血調經。益母草總堿對人體各組織器官均有不同藥理作用，其主要作用是興奮子宮[8]，保護心臟[9]，止血[10]，抗炎鎮痛[11]等。至今，關于臨床上使用益母草注射液發生的不良反應（ADR）報道增多，為探討ADR發生的特點，提供高質量使用益母草注射液的臨床依據，我們對國內外發表的有關益母草注射液安全性研究進行文獻分析。

1 資料與方法

1.1 文獻來源

文獻來源于中國知網（CNKI）、萬方醫學（Wan Fang Data）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻服務（Sino Med）、PubMed、EMbase數據庫，截止發表時間為2020年1月31日。

1.2 檢索策略

計算機檢索中國知網（CNKI）、萬方醫學（Wan Fang Data）、維普（VIP）、中國生物醫學文獻服務（Sino Med）、PubMed、EMbase數據庫，搜集“益母草注射液”的“不良反應”或“安全性”研究文獻，檢索時限均從益母草注射液上市至2020年1月31日。所有檢索均采用主題詞與自由詞相結合的方式進行。以“查全”為原則，中文檢索詞包括：“益母草注射液”“不良反應”“安全性”;英文檢索詞包括：“Motherwort Injection”“Adverse Drug Reactions”“Safety”。以PubMed為例，其具體檢索策略如下：

1.3 納入標準

有關“益母草注射液”的“不良反應”或“安全性”研究;納入所有研究設計類型;國內外公開發表的學術論文。

1.4 排除標準

數據不全、重復發表的文獻;僅以摘要發表的文獻;“不良反應”或“安全性”描述不明確的文獻;病例明確無不良反應發生。

1.5 數據的規范與數據庫的建立

1.5.1 數據庫的建立

將檢索所得文獻2 100篇題錄導入NoteExpress 3.2.0，并進行庫間、庫內查重;篩選出775篇進行文獻題目和摘要的閱讀，排除明顯不相關的文獻;納入225篇關于益母草注射液安全性研究文獻（實驗研究1篇，醫院集中監測1篇，系統評價6篇，文獻綜述2篇，多種心臨床研究4篇、病例報道1篇，隨機對照臨床研究210篇）并通讀全文，篩選出符合納入標準的文獻;并將多中心臨床研究、病例報道及隨機對照臨床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的患者及ADR表現等錄入Microsoft Excel 2007表格中。包括婦女的年齡、妊娠時間、原患疾病、合并疾病、用法用量、合并用藥及ADR表現。

1.5.2 數據庫的規范

由2位評價員獨立篩選文獻、提取資料并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯系予以補充。文獻篩選時首先閱讀文題和摘要，在排除明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定最終是否納入。最后進行數據審核，主要審核錄入數據的準確性、缺失值等，并進行邏輯性檢查。

1.6 數據分析

運用Microsoft Excel 2007進行分類統計和分析，并繪圖描述。

2 結果與分析

2.1 一般資料統計

納入22 911例使用益母草注射液患者全部為婦女，年齡主要在21～44歲之間。見圖1。提及妊娠時間主要為37～44周。見圖2。初產婦有3 481例，經產婦2 044例。

2.2 原患疾病、合并疾病統計

納入22 911例使用益母草注射液婦女患者，原患疾病剖宮產婦產后出血9 006例，產后出血5 957例，自然分娩產婦產后出血5 187例。合并疾病主要為妊娠巨大兒、羊水異常、妊娠糖尿病、子癇前期、妊娠高血壓。

2.3 益母草注射液使用方法統計

納入22 911例使用益母草注射液婦女患者，僅提及益母草注射液（國藥準字Z51021448）有218例，益母草注射液（成都第一制藥業有限公司，國藥準字Z51021448）有7 188例，益母草注射液（成都時代藥業制劑研究所有限公司，國藥準字Z51021448）有2 991例，益母草注射液（成都第一制藥業有限公司，國藥準字H2014091673）有40例，未提及益母草注射液編號及廠家有12 474例。

提及益母草注射液單次使用劑量（mL）主要為2 mL，也存在使用劑量為20 mL;給藥途徑主要為肌內注射液、宮體和肌內注射液、宮體注射。療程主要為2～3 d，最長為12 d。

2.4 益母草注射液合并用藥統計

納入22 911例使用益母草注射液婦女患者，合并用藥主要為縮宮素、卡前列素氨丁三醇注射液、米索前列醇、卡孕栓等。

2.5 益母草注射液發生ADR表現統計

納入22 911例使用益母草注射液婦女患者，使用益母草注射液（國藥準字Z51021448）發生ADR的表現為：面部潮紅2例，胸部不適、惡心嘔吐、血壓升高各1例;圖3顯示使用益母草注射液（成都第一制藥業有限公司，國藥準字Z51021448）發生ADR的表現主要為：血壓升高、惡心嘔吐、面部潮紅、心動過速等;表6顯示使用益母草注射液（成都時代藥業制劑研究所有限公司，國藥準字Z51021448）發生ADR的表現主要為：面部潮紅、惡心嘔吐、血壓升高等;使用益母草注射液（成都第一制藥業有限公司，國藥準字H2014091673）發生ADR的表現主要為：惡心嘔吐4例、腹瀉3例、面部潮紅2例;使用未提及益母草注射液編號及生產廠家發生ADR的表現主要為：血壓升高、面部潮紅、惡心嘔吐等。即使用不同廠家益母草注射均發生ADR的表現為：面部潮紅、惡心嘔吐等。

3 討論

3.1 益母草注射液不良反應影響因素分析

患者一般情況：通過對多中心臨床研究、病例報道及隨機對照臨床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的婦女患者及ADR表現進行文獻評價，顯示：患者年齡主要在21～44歲之間，提及妊娠時間主要為37～44周，初產婦有3 481例，經產婦2 044例，原患疾病主要為剖宮產婦產后出血、產后出血及自然分娩產婦產后出血，合并疾病主要為妊娠巨大兒、羊水異常、妊娠糖尿病等。2018年版中國臨床藥物大辭典[12]中描述益母草注射液臨床應用于月經過多，由情志不節或勞倦過度，沖任失調，精血失于制約所致;癥見月經量多，可夾血塊，腹痛，神疲乏力，面色蒼白，舌淡，苔薄，脈弱;還可治療急性腦梗死;注意事項涉及：胎盤未排出前禁用孕婦禁用;氣血兩虛引起的月經量少，色淡質稀，伴有頭暈心悸，疲乏無力等不宜選用本藥;高血壓，心臟病，肝病，糖尿病，腎病等慢性病患者及青春期少女，更年期婦女應在醫師指導下服用;對本品過敏者禁用，過敏體質慎用。未提及不良反應信息。故不良反應的發生有可能與患者的個體差異、合并疾病等有關。

使用方法：通過對多中心臨床研究、病例報道及隨機對照臨床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的婦女患者及ADR表現進行文獻評價，顯示：使用的益母草注射液涉及不同產家，未具體提及編號及廠家的占大多數，單次使用劑量（mL）主要為2 mL，但也存在3 mL以上的使用情況，給藥途徑主要為肌內注射液、宮體和肌內注射液、宮體注射，療程主要為2～3 d。益母草注射液說明書中描述采用肌內注射，1～2 mL/次，1～2次/d。存在超出說明書指導給藥劑量。建議臨床醫生在使用益母草注射液時，認真閱讀說明書并嚴格按照其用法用量、注意事項等規范使用，盡量避免因用法用量不當引起的不良反應。

合并用藥：通過對多中心臨床研究、病例報道及隨機對照臨床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的婦女患者及ADR表現進行文獻評價，顯示：合并用藥主要為縮宮素[13-16]、卡前列素氨丁三醇注射液[17-18]、米索前列醇[19-20]等;縮宮素是人工合成多肽類激素，能特異性選擇收縮子宮平滑肌和乳腺管平滑肌，且外源性縮宮素的縮宮效果是內源性縮宮素的數倍[21]，在產科應用較廣泛，主要作用是加強子宮的收縮力，增加宮縮頻率，其收縮強度取決于用藥劑量及子宮所處的生理狀態。妊娠后期，雌激素水平逐漸升高，臨產時達高峰，子宮對縮宮素敏感性最強[22]，其引起的不良反應[23]多累及全身性、呼吸系統、皮膚及其附件等多個系統，最常見的不良反應表現為過敏性休克、胸悶、呼吸困難、寒戰、頭暈等，其中過敏性休克例次最多;卡前列素氨丁三醇注射液屬前列腺素的結構衍生物，對子宮平滑肌有較強的收縮作用，可預防和減少孕產婦產后子宮出血，臨床主要用于治療常規處理方法無效的子宮收縮乏力引起的產后出血[24]，其引起不良反應臨床表現為心慌、胸悶、心率失常、呼吸困難、心動過速、心慌、胸悶、血壓下降等[25];米索前列醇（Misprostol，MISO）是人工合成的PGE1的衍生物，由于其具有明顯軟化宮頸和誘發宮縮的雙重作用，且有口服、舌下、陰道、直腸等多種用藥途徑，現已被廣泛應用于終止早、中、晚期妊娠，其不良反應[26]臨床表現國內報道最多是子宮破裂，其次是過敏性休克、胎兒宮內窘迫，其他還有高熱、羊水栓塞和急性胃出血等。

3.2 益母草注射液不良反應表現

益母草注射液上市前，經小鼠單次給藥急性毒性試驗研究顯示：急性毒性癥狀主要表現為跳躍、煩躁、嗜睡、活動減少、陣攣性抽搐、眼球突出、尿失禁;Beagle犬重復給藥毒性試驗研究顯示：Beagle犬呈劑量反應趨勢的流涎、嘔吐癥狀，未見肝、腎毒性，其余各項檢測指標也均未見與藥物毒性相關的明顯異常，且提示益母草注射液具有較高的安全性[27]。上市后，由中國中醫科學院臨床基礎醫學研究所2016年實施的多中心、前瞻性醫院集中監測[28]，共監測了10 094例使用益母草注射液（成都第一制藥業有限公司，國藥準字Z51021448），有8例發生不良反應，不良反應發生率為0.79%，提示益母草注射液臨床應用十分安全，不良反應主要表現為發熱、惡心、皮疹、皮膚變色瘙癢、眼瞼水腫、寒戰、腹脹腹痛、心慌、心率加快。

通過對多中心臨床研究、病例報道及隨機對照臨床研究共215篇，22 911例使用益母草注射液的婦女患者及ADR表現進行文獻評價，顯示：使用不同廠家益母草注射均發生ADR的表現為：面部潮紅、惡心嘔吐等，且與醫院集中監測得出ADR癥狀相同，未發現其他不良反應[29]。

3.3 合理用藥建議

為減少益母草注射液致嚴重不良反應的發生，臨床醫護人員在使用益母草注射液前應詳細詢問患者的既往史及過敏史，嚴格遵照藥品說明書中規定的適應證和用法用量，盡量減少合并用藥，且合并用藥時間間隔應在1 h以上;不良反應發生具有速發型特點，要加強用藥后的監測，用藥后應密切關注，一旦發生不良反應，應及時采取有效的治療措施，盡可能控制風險，減少對患者的傷害。

此篇關于益母草注射液安全性文獻評價研究，同時也存在一些缺點，比如納入分析文獻質量參差不齊、益母草注射液用法用量未明確統一及不良反應名稱不全等，因此僅能為臨床應用及科學研究提供參考，后期需要更精確的研究分析益母草注射液不良反應發生的特點及影響因素。

參考文獻

[1]張伯禮，陳傳宏.中藥現代化二十年：1996-2015[M].上海：上海科學技術出版社，2016：10.

[2]新華網.復方丹參滴丸成為全球首個圓滿完成美國FDA三期臨床試驗的復方中藥[EB/OL].[2020-04-26].http：//news.xinhuanet.com/food/2016-12/24/c_1120180357.htm.