急性運(yùn)動(dòng)降低感染風(fēng)險(xiǎn)的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制

陳 巍，侯莉娟

為防控新型冠狀病毒（2019-nCoV）感染的肺炎疫情，全國(guó)人民積極響應(yīng)國(guó)家號(hào)召，居家防護(hù)，降低交叉感染風(fēng)險(xiǎn)，但居家導(dǎo)致的體力活動(dòng)不足可能又帶來了新的健康問題。為此，國(guó)家體育總局發(fā)布《關(guān)于大力推廣居家科學(xué)健身方法的通知》。如何進(jìn)行科學(xué)鍛煉才能提高機(jī)體免疫力并降低感染風(fēng)險(xiǎn)受到關(guān)注。眾所周知，運(yùn)動(dòng)可對(duì)人體免疫功能產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。規(guī)律運(yùn)動(dòng)（regular exercise）不但可有效降低心腦血管疾病、惡性腫瘤、2型糖尿病等非傳染性疾病的患病風(fēng)險(xiǎn)，而且可減少多種傳染性疾病風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)調(diào)節(jié)免疫能力具有積極作用（Lavie et al.，2015；Pape et al.，2016）。早期的研究認(rèn)為，經(jīng)歷長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度急性運(yùn)動(dòng)后存在“免疫抑制期”，會(huì)增加運(yùn)動(dòng)者機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)。運(yùn)動(dòng)后的感染以上呼吸道感染（upper respiratory tract infections，URTI）為代表，從事中等強(qiáng)度規(guī)律運(yùn)動(dòng)的個(gè)體較久坐人群感染發(fā)生率明顯降低，從事長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)后則具有更大感染風(fēng)險(xiǎn)（Nieman et al.，1989；Pedersen et al.，1994）。急性運(yùn)動(dòng)降低外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與功能，以及抑制唾液免疫球蛋白A水平成為解釋這一現(xiàn)象的重要理論基礎(chǔ)（Horn et al.，2010；Peake et al.，2017；Siedlik et al.，2016）。然而，對(duì)急性運(yùn)動(dòng)與免疫的關(guān)系目前仍存在分歧（Bigley et al.，2014；Campbell et al.，2018；Dhabhar et al.，2018）。正確認(rèn)識(shí)急性運(yùn)動(dòng)與免疫功能的關(guān)系，對(duì)優(yōu)化運(yùn)動(dòng)處方，提高大眾科學(xué)參加體育活動(dòng)具有重要意義。本文就急性運(yùn)動(dòng)對(duì)感染風(fēng)險(xiǎn)及免疫調(diào)節(jié)的現(xiàn)狀進(jìn)行系統(tǒng)綜述。

1 急性運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的免疫應(yīng)答

免疫（immunity）最初是指維持生物體穩(wěn)態(tài)的防御機(jī)制。現(xiàn)代免疫學(xué)認(rèn)為，免疫還包括免疫穩(wěn)定（homeostasis）與免疫監(jiān)視（surveillance）。免疫系統(tǒng)可以清除進(jìn)入人體的微生物或外源性抗原物質(zhì)以及異常內(nèi)源性物質(zhì)，當(dāng)免疫功能減弱時(shí)，人體更容易被感染或出現(xiàn)惡性腫瘤（Goldszmid et al.，2014）；另一方面，過度的特異性免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致過敏性疾病或自身免疫性疾病（Dhabhar et al.，2018）。為維持機(jī)體健康及預(yù)防和治療各種疾病，機(jī)體需要保持免疫功能穩(wěn)態(tài)。

運(yùn)動(dòng)免疫學(xué)研究主要分為急性運(yùn)動(dòng)引起的免疫反應(yīng)和規(guī)律運(yùn)動(dòng)引起的免疫適應(yīng)。規(guī)律運(yùn)動(dòng)是指在一定時(shí)期內(nèi)進(jìn)行有規(guī)律的重復(fù)性運(yùn)動(dòng)鍛煉；“急性運(yùn)動(dòng)”可定義為單次運(yùn)動(dòng)，其產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)可持續(xù)一定時(shí)間，并可形成累積效應(yīng)。急性運(yùn)動(dòng)時(shí)，運(yùn)動(dòng)對(duì)血管壁產(chǎn)生的機(jī)械剪切力引起外周血淋巴細(xì)胞去邊集，同時(shí)激活交感神經(jīng)系統(tǒng)，增加兒茶酚胺釋放，并激活β2-腎上腺素受體（β2-AR）選擇性動(dòng)員淋巴細(xì)胞進(jìn)入血液，使外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)急劇增加（Simpon et al.，2015；Walsh et al.，2011）。在此過程中，那些表現(xiàn)出與細(xì)胞毒性增強(qiáng)和組織遷移有關(guān)表型的淋巴細(xì)胞亞群被優(yōu)先動(dòng)員到外周血中，例如NKdim細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和γδ T細(xì)胞等（Siedlk et al.，2016）。運(yùn)動(dòng)停止后的一段時(shí)間內(nèi)，這些淋巴細(xì)胞亞群會(huì)迅速流出血液，導(dǎo)致短暫性的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少（Dhabhar et al.，2018），同期淋巴細(xì)胞流經(jīng)脾、肺、骨髓和淋巴結(jié)，確保了這些外周組織免疫反應(yīng)得到適宜調(diào)節(jié)（Campbell et al.，2018）。此外，急性運(yùn)動(dòng)似乎還引起了唾液IgA（SIgA）分泌減少，以及外周血免疫細(xì)胞功能改變，包括細(xì)胞因子產(chǎn)生、細(xì)胞增殖與遷移能力、細(xì)胞毒性作用等（Simpson et al.，2020）。但上述由急性運(yùn)動(dòng)引起免疫細(xì)胞快速的重新分布（redeployment）可能作為一種進(jìn)化保守的免疫機(jī)制，在急性應(yīng)激期間對(duì)保護(hù)宿主安全具有重要意義。

2 急性運(yùn)動(dòng)與上呼吸道感染風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系

早期運(yùn)動(dòng)免疫學(xué)研究認(rèn)為，參加長(zhǎng)時(shí)間高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)會(huì)抑制人體免疫功能，進(jìn)而增加機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)；規(guī)律的中等強(qiáng)度適量運(yùn)動(dòng)（＜45 min）可改善免疫功能，降低感染風(fēng)險(xiǎn)（Nieman et al.，1989；Simpson et al.，2020）。此外，極低水平的體力活動(dòng)和過度運(yùn)動(dòng)一樣也會(huì)降低免疫功能，并據(jù)此提出了運(yùn)動(dòng)免疫的“J”型曲線。20世紀(jì)80年代末提出的“open window”理論也認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間高強(qiáng)度的急性運(yùn)動(dòng)會(huì)削弱人體免疫功能并增加機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)（Peake et al.，2017）。一般認(rèn)為，機(jī)會(huì)性感染是由于某些因素使人體的免疫功能低下，一些在免疫功能正常時(shí)不致病的病原微生物能夠趁機(jī)侵入人體引起感染導(dǎo)致傳染性疾病發(fā)生。20世紀(jì)末以來，體育鍛煉、身體活動(dòng)與機(jī)會(huì)性感染風(fēng)險(xiǎn)之間的關(guān)系成為研究熱點(diǎn)，研究者們開展了大量深入研究。

URTI是影響運(yùn)動(dòng)員訓(xùn)練和比賽最主要的感染事件，可由多種病毒和細(xì)菌等微生物侵襲呼吸道粘膜引發(fā)，URTI會(huì)嚴(yán)重影響患者數(shù)周的生活質(zhì)量，可誘發(fā)多種疾病，包括急性支氣管炎、普通感冒、流行性感冒和呼吸窘迫綜合征等（Reid et al.，2004），少數(shù)人可能還會(huì)患上肺炎、腦膜炎、敗血癥和支氣管炎等疾病。目前，尚未見實(shí)際可縮短病毒性URTI持續(xù)時(shí)間的治療方法，疫苗最多只能在40%～60%的個(gè)體中發(fā)揮作用（Thomas et al.，2020）。有研究發(fā)現(xiàn)，多城市參加馬拉松比賽的選手URTI較同一居住區(qū)人群增加1倍（Peter et al.，1983）。賽前未報(bào)告感染的選手，賽后1周感染發(fā)生率約為未參賽人群的6倍。然而，持續(xù)時(shí)間較短的運(yùn)動(dòng)似乎并未增加上呼吸道感染發(fā)生率（Nieman et al.，1989）。有研究指出，進(jìn)行長(zhǎng)時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)引起更多的與URTI相關(guān)的癥狀，尤其是在重大體育賽事后的數(shù)小時(shí)內(nèi)（Cox et al.，2008；Gleeson et al.，2016）。還有研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)后URTI的發(fā)生與持續(xù)的運(yùn)動(dòng)疲勞有關(guān)（Reid et al.，2004）。

盡管許多運(yùn)動(dòng)者的自我報(bào)告認(rèn)為URTI由感染引起，但由于缺乏直接實(shí)驗(yàn)證據(jù)，URTI是否能夠代表實(shí)際感染受到越來越多的質(zhì)疑。Spence等（2007）通過對(duì)63名鐵人三項(xiàng)和自行車運(yùn)動(dòng)員與20名對(duì)照受試者進(jìn)行了采樣，發(fā)現(xiàn)在37例具有URTI癥狀的受試者中僅有11例存在細(xì)菌、病毒、衣原體或支原體性質(zhì)的實(shí)際感染。可見，并非所有運(yùn)動(dòng)后的URTI癥狀都由感染引發(fā)，當(dāng)運(yùn)動(dòng)員頻繁出現(xiàn)URTI癥狀時(shí)，應(yīng)考慮可能存在其他非感染因素（Cox et al.，2008）。例如，運(yùn)動(dòng)性過敏、通氣量增加導(dǎo)致上皮細(xì)胞損傷等情況。此外，參加群體性活動(dòng)本身可能就會(huì)增加新型傳染性病原體的感染 風(fēng)險(xiǎn)（Campbell et al.，2018；Choudhry et al.，2007）。從現(xiàn)有證據(jù)看，運(yùn)動(dòng)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加的最主要的因素仍然是人員接觸。因此，新冠肺炎疫情防控期間為防止人員聚集，暫停全國(guó)各地體育賽事活動(dòng)是減少感染有效措施。影響運(yùn)動(dòng)后感染風(fēng)險(xiǎn)的因素可能還與長(zhǎng)途旅行、低壓缺氧、輻射、溫度驟變、睡眠不足、脫水、感染史、接種史以及關(guān)鍵的免疫防御基因的單核苷酸多態(tài)性等因素有關(guān)（Campbell et al.，2018；Lesley et al.，2015；Simpson et al.，2020）。事實(shí)上，也有長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)降低感染的證據(jù)。Fondell等（2011）對(duì)1 509名20～60歲的瑞典男性和女性進(jìn)行了隨訪期為4個(gè)月的前瞻性隊(duì)列研究，發(fā)現(xiàn)與低水平體力活動(dòng)（＜45 MET·h·d-1）群體相比，高水平體力活動(dòng)（≥55 MET·h·d-1）群體自我報(bào)告 URTI降低18%。對(duì)運(yùn)動(dòng)員群體的研究也發(fā)現(xiàn)，高水平的訓(xùn)練強(qiáng)度和運(yùn)動(dòng)量往往與低患病率相關(guān)（Hoffman et al.，2014）。這些現(xiàn)象促使我們重新審視急性運(yùn)動(dòng)與免疫之間的關(guān)系。

3 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)粘膜免疫功能的影響

粘膜免疫系統(tǒng)（mucosal immune system，MIS）通常是指廣泛分布于呼吸道、胃腸道、泌尿生殖道等處的粘膜內(nèi)的淋巴組織組成的，負(fù)責(zé)保護(hù)粘膜表面，執(zhí)行局部特異性免疫的主要場(chǎng)所。IgA是粘膜分泌物中最豐富的免疫球蛋白，急性運(yùn)動(dòng)對(duì)粘膜免疫功能的影響已受到廣泛關(guān)注，特別是SIgA（Bishop et al.，2009）。其變化可能會(huì)影響粘膜系統(tǒng)對(duì)病毒感染的保護(hù)作用。早期研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)后運(yùn)動(dòng)者SIgA明顯下降，但在24 h內(nèi)基本可恢復(fù)到正常水平（Mackinnon et al.，1989）。由于唾液產(chǎn)生量可能會(huì)影響IgA分泌的測(cè)量結(jié)果，也有一些研究通過測(cè)量IgA分泌率（IgA蛋白濃度×唾液流速）評(píng)價(jià)急性運(yùn)動(dòng)對(duì)SI-gA的影響，同樣支持了早期的相關(guān)研究結(jié)果（Campbell et al.，2018；Neville et al.，2008）。但Engels等（2018）研究了最大攝氧量（O2max）測(cè)試對(duì)青春期女性SIgA水平的影響，并對(duì)安靜狀態(tài)下SIgA水平與O2max、體力活動(dòng)、身體成分和飲食之間的關(guān)系進(jìn)行了探討，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，O2max測(cè)試后SIgA的絕對(duì)濃度顯著增加，并在運(yùn)動(dòng)2 h后恢復(fù)到運(yùn)動(dòng)前水平，同時(shí)還觀察到受試者O2max與體力活動(dòng)水平和SIgA的急性變化均相關(guān)。

雖然有研究發(fā)現(xiàn)，急性運(yùn)動(dòng)會(huì)抑制SIgA的分泌，但SIgA分泌量和速率的影響因素很多，受睡眠、晝夜節(jié)律、心理壓力、飲食習(xí)慣及口腔健康等的影響（Campbell et al.，2018）。導(dǎo)致SIgA水平在不同時(shí)間段內(nèi)的波動(dòng)很大，即使是對(duì)同一個(gè)體間（Rapson et al.，2020）。但是現(xiàn)有研究很少考慮已知影響SIgA分泌的混雜因素，也并未能夠證實(shí)急性運(yùn)動(dòng)能夠抑制漿細(xì)胞的免疫球蛋白的分泌。有研究認(rèn)為，劇烈運(yùn)動(dòng)后感染的發(fā)生率與SIgA水平的變化并不存在直接關(guān)系（Antualpa et al.，2018）。可見，確定急性運(yùn)動(dòng)是否增加感染風(fēng)險(xiǎn)，使用SIgA作為體液免疫生物標(biāo)記物是否得當(dāng)仍存在分歧。更多的研究認(rèn)為，SIgA是復(fù)發(fā)性粘膜感染的生物標(biāo)志物，而與運(yùn)動(dòng)狀態(tài)的關(guān)系不大。因此，目前將急性運(yùn)動(dòng)后SIgA水平下降作為感染風(fēng)險(xiǎn)增加的標(biāo)志是不合適的。后續(xù)研究應(yīng)注意排除上述非運(yùn)動(dòng)混雜因素的影響。

4 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)淋巴細(xì)胞免疫應(yīng)答的影響

急性運(yùn)動(dòng)引起外周血淋巴細(xì)胞表型和功能發(fā)生明顯的時(shí)間依賴性變化（Campbell et al.，2009；Simpson et al.，2015）。大強(qiáng)度有氧運(yùn)動(dòng)過程中，通常可觀察到外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及功能提高，而運(yùn)動(dòng)后的幾個(gè)小時(shí)內(nèi)，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及淋巴細(xì)胞功能又低于運(yùn)動(dòng)前水平（Cox et al.，2008；Simpson et al.，2015）。基于此，普遍認(rèn)為高強(qiáng)度急性運(yùn)動(dòng)會(huì)引起免疫抑制，增加感染風(fēng)險(xiǎn)。然而根據(jù)現(xiàn)有研究，急性運(yùn)動(dòng)后外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和功能短暫下降可能是淋巴細(xì)胞向周圍組織進(jìn)行了重新分布，進(jìn)而提高外周組織的免疫監(jiān)視和調(diào)節(jié)功能（Dhabhar et al.，2012；Spielmann et al.，2016）。由此可見，運(yùn)動(dòng)后外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與功能改變是否能夠準(zhǔn)確反應(yīng)免疫功能抑制值得商榷。

4.1 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)及功能的影響

4.1.1 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的影響

外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)急性運(yùn)動(dòng)反應(yīng)呈明顯雙相性。首先，表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)引起淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增多，特別是NK細(xì)胞與CD8+T細(xì)胞可增加數(shù)倍（Splelmann et al.，2016；Walsh et al.，2011）。停止運(yùn)動(dòng)后，外周血中淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)急劇下降，在運(yùn)動(dòng)后1～2 h達(dá)最低點(diǎn)，且低于運(yùn)動(dòng)前水平，一般24 h內(nèi)恢復(fù)（Walsh et al.，2011）。急性運(yùn)動(dòng)引起的淋巴細(xì)胞變化程度和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度密切相關(guān)，即使持續(xù)幾分鐘的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，細(xì)胞總數(shù)也會(huì)增加2～3倍，而長(zhǎng)時(shí)間耐力運(yùn)動(dòng)則會(huì)增加5～10倍（Campbell et al.，2009）。其中，淋巴細(xì)胞和中性粒細(xì)胞受到的影響最大，單核細(xì)胞受影響較小（Maha et al.，2018）。急性運(yùn)動(dòng)后通常也是NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的減少最為明顯（Campbell et al.，2009）。Bigley等（2014）的研究發(fā)現(xiàn)，持續(xù)30 min 65%～90%HRmax強(qiáng)度的急性運(yùn)動(dòng)均可誘導(dǎo)外周血NK細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯變化。因?yàn)榇罅康牧馨图?xì)胞在運(yùn)動(dòng)后會(huì)重新分布至腸道、肺、骨髓等組織（Dhabhar et al.，2018；Rachel et al.，2018）。

4.1.2 急性運(yùn)動(dòng)中外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加的可能機(jī)制

急性運(yùn)動(dòng)通過應(yīng)激反應(yīng)快速動(dòng)員淋巴細(xì)胞進(jìn)入外周循環(huán)，可將其迅速遷移至受傷或易受病原體侵襲的部位，以便抵抗?jié)撛趥Γ@是細(xì)胞免疫應(yīng)答的典型特征（Dhabhar et al.，2018a，2012b）。運(yùn)動(dòng)優(yōu)先動(dòng)員表達(dá)高水平表面粘附分子的淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞，進(jìn)而增加其細(xì)胞毒性與抗原呈遞。例如，NK細(xì)胞、γδ T細(xì)胞、CD8+T細(xì)胞和“非經(jīng)典”單核細(xì)胞的動(dòng)員比CD4+T細(xì)胞、B細(xì)胞或“經(jīng)典”單核細(xì)胞要多。較成熟的CD8+T細(xì)胞的動(dòng)員優(yōu)先于未成熟亞型。例如，中央記憶型T細(xì)胞（central memory T cell）、效應(yīng)記憶型（effector memory，EM）T細(xì)胞和CD56dim/CD57+NK 細(xì) 胞 等（Campbell et al.，2009；Simpson et al.，2015；Steppich et al.，2000）。血管中除了自由循環(huán)的白細(xì)胞外，還有部分因血流較緩附著在血管邊緣的內(nèi)皮細(xì)胞上，即白細(xì)胞邊集（leukocytic margination）。急性運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)明顯改變從而增加對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的機(jī)械剪切力，使白細(xì)胞從邊緣池動(dòng)員到血液主要軸向流中（Steppich et al.，2000）。此外，運(yùn)動(dòng)還會(huì)通過增加淋巴流量促進(jìn)白細(xì)胞進(jìn)入外周血，特別是中性粒細(xì)胞和大多數(shù)單核細(xì)胞（Peake et al.，2017）。此過程受多種因素影響，如潛在的病毒感染與睡眠狀態(tài)等（Bigley et al.，2014；Lesley et al.，2015）。

研究證明，急性運(yùn)動(dòng)主要通過淋巴細(xì)胞表面的β2-AR動(dòng)員細(xì)胞重新分布，運(yùn)動(dòng)過程中由于交感神經(jīng)系統(tǒng)與下丘腦—垂體—腎上腺軸的活動(dòng)加強(qiáng)，引起促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素、兒茶酚胺釋放增加，驅(qū)動(dòng)淋巴細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)（Lesley et al.，2015；Rachel et al.，2018）（圖1）。由于淋巴細(xì)胞β2-AR表達(dá)存在差異，導(dǎo)致不同淋巴細(xì)胞亞型被動(dòng)員的速率也存在相應(yīng)的差異（Clifford et al.，2017；Turner et al.，2016）。在淋巴細(xì)胞經(jīng)典β2-AR信號(hào)途徑中，β2-AR通過Gαs亞基調(diào)節(jié)腺苷酸環(huán)化酶（adenylate cyclase，AC）活性。β2-AR被兒茶酚胺激活后導(dǎo)致Gα與Gs蛋白的Gβγ亞基復(fù)合物解離，通過AC介導(dǎo)ATP轉(zhuǎn)換為cAMP。cAMP激活蛋白激酶A-I（PKA-I）或-II，導(dǎo)致cAMP反應(yīng)元件結(jié)合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）等轉(zhuǎn)錄因子激活，進(jìn)而調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄，引起生物學(xué)效應(yīng)（Lorton et al.，2015；Rachel et al.，2018）（圖2）。急性運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)NK細(xì)胞β2-AR的敏感性（Bigley et al.，2014）。Fragala等（2011）發(fā)現(xiàn)，急性抗阻訓(xùn)練的恢復(fù)期淋巴細(xì)胞β2-AR表達(dá)增加。但目前急性運(yùn)動(dòng)對(duì)β2-AR信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)有怎樣的影響還未知。急性運(yùn)動(dòng)所動(dòng)員免疫細(xì)胞的來源主要包括肝、肺和脾等器官。此外，外周淋巴結(jié)、胃腸道、骨髓、胸腺及骨骼肌也含有大量白細(xì)胞（Bigley et al.，2015；Dhabhar et al.，2018；Simpson et al.，2015）。

4.1.3 急性運(yùn)動(dòng)后外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)減少的可能機(jī)制

運(yùn)動(dòng)停止后，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)開始急劇下降，且在運(yùn)動(dòng)后2 h達(dá)到最低水平（Walsh et al.，2011）。這是因?yàn)樵谶\(yùn)動(dòng)恢復(fù)期由于糖皮質(zhì)激素的作用，淋巴細(xì)胞與單核細(xì)胞開始大量離開血液，遷移到外周組織進(jìn)行重新分布，由于表面粘附分子和趨化因子受體的表達(dá)存在差別，導(dǎo)致不同的淋巴細(xì)胞亞型具有與組織遷移相一致的表型，這些淋巴細(xì)胞所遷移到的位置是更容易遭遇抗原物質(zhì)的部位（Campbell et al.，2009；Dhabhar et al.，2012）。2019-nCoV以血管緊張素轉(zhuǎn)化酶2（angiotension converting enzyme 2，ACE2）作為受體侵入細(xì)胞，由于人體肺泡2型細(xì)胞高表達(dá)ACE2，肺部因此成為被侵襲的首要靶器官之一。Zou等（2020）通過人體各系統(tǒng)器官的單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，分析相關(guān)臟器和細(xì)胞類型的ACE2，構(gòu)建了易受該病毒侵襲的器官風(fēng)險(xiǎn)圖，認(rèn)為氣道、食道、肺、心臟、腎、回腸和膀胱等均具有被2019-nCoV侵襲的風(fēng)險(xiǎn)。急性運(yùn)動(dòng)后被動(dòng)員至外周組織的淋巴細(xì)胞可能具有更強(qiáng)識(shí)別并清除已感染細(xì)胞的重要功能，對(duì)降低2019-nCoV感染風(fēng)險(xiǎn)可能具有積極作用。

圖1 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)淋巴細(xì)胞重新分布的影響Figure 1. Effect of Acute Exercise on Lymphocyte Redistribution

圖2 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)淋巴細(xì)胞β2-AR信號(hào)途徑的可能影響Figure 2. Possible Effects of Acute Exercise on the β2-AR Signaling Pathway of Lymphocytes

運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡也曾被認(rèn)為是運(yùn)動(dòng)后外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)下降的原因之一，且會(huì)抑制免疫功能。但有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡并不會(huì)引起明顯的炎癥反應(yīng)，而是機(jī)體為加速清除受損細(xì)胞的必要過程（Campbell et al.，2018；Mooren et al.，2015）。也有研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞凋亡增加只出現(xiàn)在運(yùn)動(dòng)后即刻，在運(yùn)動(dòng)后淋巴細(xì)胞減少時(shí)并未表現(xiàn)為凋亡增加。運(yùn)動(dòng)后淋巴細(xì)胞凋亡會(huì)刺激骨髓祖細(xì)胞的進(jìn)一步增殖，這對(duì)免疫細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)可能是有利的（Kruger et al.，2014）。因此，急性運(yùn)動(dòng)引起的淋巴細(xì)胞凋亡可能很大程度上是“衰老”淋巴細(xì)胞的選擇性凋亡，使其能夠被新生淋巴細(xì)胞所替代。另外，細(xì)胞自噬可能也是運(yùn)動(dòng)抗感染的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制之一（戈哲等，2019）。

4.2 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)外周血淋巴細(xì)胞功能的影響及相關(guān)機(jī)制

4.2.1 急性運(yùn)動(dòng)對(duì)外周血淋巴細(xì)胞功能的影響

淋巴細(xì)胞增殖反應(yīng)通常被用于臨床免疫功能評(píng)估，被認(rèn)為與運(yùn)動(dòng)引起的適應(yīng)性免疫應(yīng)答有關(guān)。T細(xì)胞在抗原刺激下可增殖形成多個(gè)效應(yīng)T細(xì)胞克隆，能夠識(shí)別引起初期反應(yīng)的抗原，并摧毀表現(xiàn)出抗原特性的細(xì)胞（Christen et al.，2019；Goldszmid et al.，2014）。使用不同的促分裂原以刺激淋巴細(xì)胞，通過測(cè)定淋巴細(xì)胞的增殖率評(píng)價(jià)免疫功能。例如，伴刀豆球蛋白A（concanavalin A，con-A）和植物血凝素（phytohemagglutinin，PHA）經(jīng)常用來評(píng)價(jià)T細(xì)胞的增殖功能（campbell et al.，2018；Simpson et al.，2015）。Bishop等（2009）的研究發(fā)現(xiàn)，以 60%O2max的運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度進(jìn)行 120 min 跑步，60 min 后 CD4+和CD8+T細(xì)胞向上清液的遷移明顯減少，提示T細(xì)胞增殖能力與遷移能力下降。此外，NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性評(píng)價(jià)通常是將人類外周血單核細(xì)胞（peripheral blood mononuclear cell，PBMC）與腫瘤靶細(xì)胞共同培養(yǎng)，對(duì)PBMC中NK細(xì)胞和死亡靶細(xì)胞進(jìn)行定量來確定的。因此認(rèn)為，急性運(yùn)動(dòng)會(huì)導(dǎo)致NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性增加，在運(yùn)動(dòng)恢復(fù)期間又會(huì)被迅速抑制（Simpson et al.，2015）。但也有研究發(fā)現(xiàn)，30 min急性運(yùn)動(dòng)的恢復(fù)期，外周血NK細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)出現(xiàn)增強(qiáng)（Bigley et al.，2014）。

4.2.2 急性運(yùn)動(dòng)引起淋巴細(xì)胞功能的變化的可能原因

盡管有研究表明，急性運(yùn)動(dòng)降低了淋巴細(xì)胞增殖能力，但淋巴細(xì)胞增殖是否能夠代表運(yùn)動(dòng)中或運(yùn)動(dòng)后的免疫功能仍有爭(zhēng)議。有學(xué)者認(rèn)為，絲裂原會(huì)導(dǎo)致普遍的T細(xì)胞反應(yīng)，但這并不代表記憶T細(xì)胞的抗原特異性。因?yàn)檫\(yùn)動(dòng)引起的外周血單個(gè)核細(xì)胞的T細(xì)胞亞群比例改變，很可能與T細(xì)胞功能改變產(chǎn)生混淆（Campbell et al.，2018）。運(yùn)動(dòng)后外周血液淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的短暫變化也會(huì)導(dǎo)致總體細(xì)胞功能受影響，這受所采樣的細(xì)胞性能來決定。急性運(yùn)動(dòng)引起血液和外周組織間免疫細(xì)胞重新分布的巨大變化可能會(huì)對(duì)這種評(píng)估形成較大的誤差。雖然運(yùn)動(dòng)恢復(fù)期外周血T細(xì)胞的增殖和遷移能力出現(xiàn)下降，但具有效應(yīng)功能的T細(xì)胞亞群很可能在體內(nèi)也已進(jìn)行了遷移。例如，CD8+T細(xì)胞亞群在運(yùn)動(dòng)中會(huì)明顯增加，而運(yùn)動(dòng)后相同效應(yīng)CD8+T細(xì)胞會(huì)被重新分配到外周組織，可能會(huì)導(dǎo)致外周血中對(duì)體外刺激產(chǎn)生免疫應(yīng)答的細(xì)胞數(shù)量減少，從而被認(rèn)為免疫細(xì)胞功能下降（Cox et al.，2008；Spielaann et al.，2016）。對(duì)其他免疫細(xì)胞功能的評(píng)價(jià)也存在同樣問題。此外，睡眠、潛在的病毒感染均會(huì)影響急性運(yùn)動(dòng)介導(dǎo)淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性效應(yīng)（Bigley et al.，2014；Campbell et al.，2018；Lesley et al.，2015）。因此，長(zhǎng)時(shí)間劇烈運(yùn)動(dòng)后的數(shù)小時(shí)內(nèi)，外周血淋巴細(xì)胞及其他免疫細(xì)胞比例和功能的變化并不能準(zhǔn)確地反映免疫功能。健康青年男性進(jìn)行1次高強(qiáng)度間歇踏車訓(xùn)練后（100%O2max運(yùn)動(dòng)1 min，50 W踏車75 s，重復(fù)8組），同樣可誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞亞群重新分布，其中，Th細(xì)胞和CD8highT細(xì)胞被選擇性地優(yōu)先動(dòng)員，而且運(yùn)動(dòng)后即刻T細(xì)胞免疫應(yīng)答能力得到增強(qiáng)，并未發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)后恢復(fù)期存在免疫抑制（陳華偉等，2017）。Kyung等（2019）采用旋毛蟲（T.spiralis）感染小鼠骨骼肌作為感染模型，通過抗原與細(xì)胞因子之間相互作用來評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)對(duì)感染的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，受過訓(xùn)練的小鼠急性運(yùn)動(dòng)后感染率并未明顯增加，并認(rèn)為運(yùn)動(dòng)可通過細(xì)胞因子介導(dǎo)抗原特異性免疫應(yīng)答降低感染率。

4.3 急性運(yùn)動(dòng)影響細(xì)胞免疫的抗炎癥機(jī)制

炎癥（inflammation）對(duì)機(jī)體免疫功能具有重要的調(diào)節(jié)作用。局部炎癥可影響效應(yīng)T細(xì)胞與巨噬細(xì)胞的活化，進(jìn)而影響細(xì)胞免疫與體液免疫的激活。急性運(yùn)動(dòng)后抗炎細(xì)胞因子釋放有助于緩解系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)（Koliamitra et al.，2019；Suzuki et al.，2019）。特別是運(yùn)動(dòng)期間從骨骼肌釋放的肌肉細(xì)胞因子（myokines）在其中可能扮演了重要角色（Penersen et al.，2008）。Koliamitra等（2019）發(fā)現(xiàn)，急性運(yùn)動(dòng)可通過犬尿氨酸途徑促進(jìn)老年健康女性的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Tregs）水平，犬尿氨酸途徑激活與抗炎癥能力提高之間存在相互作用。近年來的研究還發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)可下調(diào)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞上Toll樣受體表達(dá)，從而減輕其下游炎癥信號(hào)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。例如，運(yùn)動(dòng)可通過降低血漿游離脂肪酸，抑制Toll樣受體4（TLR4）激活，TLR4受體是肥胖患者FFAs激活先天免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵受體（Ringseis et al.，2015）。運(yùn)動(dòng)還可促進(jìn)M1型巨噬細(xì)胞向M2型轉(zhuǎn)變，并減少巨噬細(xì)胞向脂肪組織的浸潤(rùn)，從而減少炎性細(xì)胞因子產(chǎn)生。此外，急性運(yùn)動(dòng)后可引起白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）大量釋放，Cabral等（2019）認(rèn)為，急性運(yùn)動(dòng)的持續(xù)時(shí)間是決定血漿IL-10水平最重要的影響因素，IL-10是典型的抗炎癥細(xì)胞因子，其參與了B細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的活化過程。

5 小結(jié)與展望

急性運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與功能降低，減少SIgA分泌，引起免疫抑制，經(jīng)常被用作急性運(yùn)動(dòng)后感染發(fā)生的理論基礎(chǔ)。對(duì)急性運(yùn)動(dòng)增加感染風(fēng)險(xiǎn)的過度解讀在一定程度上成為影響運(yùn)動(dòng)參與的桎梏。從現(xiàn)有研究看，SIgA水平受多種非運(yùn)動(dòng)因素的影響，其水平與分泌率在不同時(shí)間段和個(gè)體間均存在較大差異。因此，SIgA是否可作為運(yùn)動(dòng)后體液免疫生物標(biāo)記物還有待探討。急性運(yùn)動(dòng)后數(shù)小時(shí)內(nèi)，外周血淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和功能降低也并不能準(zhǔn)確反映免疫抑制。急性運(yùn)動(dòng)引起的血液動(dòng)力改變，以及血漿兒茶酚胺與β2-AR作用引起淋巴細(xì)胞重新分布，有利于特定免疫細(xì)胞亞型優(yōu)先遷移至易被病原體感染的外周組織，以提高其免疫監(jiān)視和調(diào)節(jié)功能，進(jìn)而降低感染風(fēng)險(xiǎn)。由于人體對(duì)新型病毒及微生物不具有先天免疫，且免疫力低下的人群更容易被感染，因此，急性運(yùn)動(dòng)可能對(duì)提高新型病毒及其他微生物抵抗力具有積極的影響。目前，研究也在嘗試通過急性運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)免疫應(yīng)答以提高疫苗接種效果，抑制惡性腫瘤生長(zhǎng)等。后續(xù)研究應(yīng)進(jìn)一步確定特定形式的急性運(yùn)動(dòng)是否可改善人體對(duì)特異性抗原的免疫能力及相關(guān)機(jī)制，并控制非運(yùn)動(dòng)混雜因素的影響，這對(duì)未來運(yùn)動(dòng)免疫學(xué)的臨床應(yīng)用具有重要作用。