運動因子在心血管功能中的調控作用及相關機制研究進展

于鳳至 ，孫 朋 *，劉淑卉

心血管疾病已成為全球人類最主要的死亡原因。研究數據顯示，全球每年約有1 730萬人死于心血管疾病（Sacks et al.，2017）。目前，我國心血管疾病患者人數約為2.9億，占疾病死亡構成的40%（胡盛壽等，2019）。Safdar等（2016）提出，運動可刺激機體某些內源性細胞因子、抗凝血肽和代謝物等釋放進入血液循環，起到保護器官、修復組織損傷和延緩衰老等作用。由肌肉、脂肪和肝臟等內分泌器官分泌的肌肉因子（myokines）、脂肪因子（adipokines）和肝臟因子（hepatokines），統稱為運動因子（exerkines），可作為心血管疾病的潛在作用靶點。

心血管疾病的發病機制是多因素的，多源于血管內皮細胞（vascular endothelial cell，VEC）、血管平滑肌細胞（vascular smooth muscle cell，VSMC）及心肌細胞功能紊亂（Kal-man et al.，2019）。動物模型和臨床研究表明，多種運動因子如卵泡抑素樣蛋白1（follistatin-like 1，Fstl1）、鳶尾素（Irisin）、肌肉生長抑制素（myostatin，MSTN）、網膜素（Omentin）、腫瘤壞死因子相關蛋白3（C1q/TNF-related protein 3，CTRP3）和CTRP9、愛帕琳肽（Apelin）、成纖維細胞生長因子 21（fibroblast growth factor 21，FGF21）、血管生成素樣蛋白 3（angiopoietin-like protein 3，ANGPTL3）和ANGPTL 4等，可調節血管內皮細胞、血管平滑肌細胞和心肌細胞的生長、增殖、遷移等生理進程，對改善心血管疾病的病理進程發揮積極作用。

1 肌肉因子在運動調控心血管功能中的作用

肌肉因子是由骨骼肌細胞分泌、釋放的細胞因子或肽類，可隨血液循環作用于全身多個臟器，參與機體代謝等生理進程。研究表明，多種肌肉因子參與了系統代謝和心血管功能的調節。

1.1 卵泡抑素樣蛋白1（Fstl1）

Fstl1，又稱TSC36，屬于卵泡抑素和Sparc（分泌蛋白，酸性且富含半胱氨酸）家族的分泌糖蛋白（Sylva et al.，2013）。據報道，Fstl1主要由骨骼肌C2C12細胞和心肌細胞分泌，可通過磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K）/蛋白激酶 B（protein kinase B，PKB/Akt）通路激活內皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS），改善VEC功能，促進缺血組織的血運重建（Ouchi et al.，2008；Shimano et al.，2011）。Tania等（2017）研究表明，Fstl1的高表達與小鼠肌肉和彈性動脈中肌動蛋白的高含量相關。VSMC中的Fstl1可拮抗骨形態發生蛋白（bone morphogenetic protein，BMP）信號以促 進 轉 化生 長 因 子 -β（transforming growth factor-β，TGF-β）誘導的α-平滑肌肌動蛋白（α-smooth muscle actin，α-SMA）表達及抑制腺苷酸激活蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）通 路 ，誘 使 VSMC 增 殖（Dong et al.，2015）（圖1實線箭頭）。Fstl1還可抑制果蠅抗生物皮膚生長因子蛋白1（drosophila mothers against decapentaplegic protein 1，Smad1）、Smad5和Smad8磷酸化相關基因如Gata2、內切葡聚糖（一種III型TGF-β受體，主要在增殖的VEC中表達）以及Jagged1的表達，于血管成熟后期分別在血管特化和重塑進程中發揮重要作用（Yao et al.，2013）。另一實驗研究發現，Fstl1還可通過BMP-4下調AMPK的活性，抑制細胞凋亡和炎癥反應，從而預防心肌缺血后的再灌注損傷（Ogura et al.，2012）（圖1虛線箭頭）。

圖1 肌肉因子調控心血管功能的機制Figure 1. The Mechanisms of Myokines Regulating Cardiovascular Function

急性運動和長期運動均可引起Fstl1水平升高。Kon等（2019）對8名健康男性進行4次高強度間歇性沖刺訓練的研究結果發現，血漿中的Fstl1濃度顯著提高。Gorgens等（2013）實驗證明，Fstl1由人體肌管系統表達和分泌，對8名男性受試者進行60 min急性運動，可使其血清中的Fstl1濃度增加約22%。在動物研究中，4周間歇性有氧運動可促使左冠狀動脈結扎誘導的心肌梗死大鼠骨骼肌Fstl1的分泌，以激活TGF-β/Smad2/3信號通路，延緩心肌纖維化，并誘導心肌血管生成（Xi et al.，2016）。由此，Fstl1可通過多重機制介導運動改善心肌功能，但其介導運動影響動脈功能的生理機制仍需進一步探索。

1.2 鳶尾素（Irisin）

Irisin是一種含有112個氨基酸的糖基化蛋白，分子量約為12 kDa，是一個由III型纖連蛋白組件包含蛋白5（type III fibronectin module contains protein 5，FNDC5）水解的N-末端纖連蛋白III樣結構域組成的二聚體，被認為是運動后肌肉衍生的代謝調節因子（Fatouros et al.，2018）。研究表明，Irisin可啟動Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）/核糖體 S6 激酶 1（S6 kinase 1，S6K1）通路保護VEC免受oxLDL侵襲，通過上調PI3K/Akt信號通路誘導VEC增殖，促進血管生成，而Akt/mTOR抑制劑或shmTOR1/2/3可阻斷其在VEC中的作用（Liao et al.，2019；Zhao et al.，2018）。Ye等（2018）研究發現，Irisin通過TRPV4通道刺激大鼠腸系膜動脈細胞外Ca2+內流，從而誘導內皮依賴性血管舒張。Hou等（2017）實驗證實，Irisin可活化血管外脂肪組織中血紅素氧合酶-1（oxygenase-1，HO-1）/脂聯素（Adiponectin，ADPN）軸，進一步激活AMPK/eNOs通路來改善內皮功能障礙。Martinez等（2018）在人臍帶內皮細胞（human umbilical cord endothelial cell，HUVEC）中施用20 nM Irisin可上調細胞外信號調節激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）表達，誘發VEC增殖（圖1實線箭頭）。另有研究發現，Irisin通過Nrf2介導的活性氧（reactive oxygen species，ROS）/TGF-β1/Smad2/3 信號軸抑制血管緊張素II（angiotensin II，AngⅡ）誘導的心肌纖維化，并通過AMPK/mTOR信號傳導抑制心肌肥厚（Chen et al.，2019；Yu et al.，2019）（圖1虛線箭頭）。

長期運動可改善機體因衰老和久坐引起的循環Irisin濃度降低。12周自主跑輪運動，使得雌性大鼠心臟與血漿中 的 Irisin水平顯 著提高（Belviranli et al.，2018）。Bashar等（2018）對雄性大鼠進行為期8周的游泳運動后發現，血清Irisin與心臟膠原沉積和胱天蛋白酶-3（caspase-3）表達水平呈負相關，表明定期運動或服用重組Irisin可預防急性心肌梗死。Kim等（2013）研究發現，超重或肥胖成年人進行8周65%～80%1RM的抗阻運動后，血漿Irisin濃度增加約17.5%。此外，運動能促使Irisin增強Nkx2.5+心臟祖細胞（cardiac progenitor cell，CPC）修復心肌細胞并促進缺血后增殖能力，以介導心臟再生和新生血管形成，抑制心臟纖維化（Zhou et al.，2019）。綜上，慢性運動能顯著提高機體Irisin濃度，改善心臟功能及血管再生能力，但急性運動能否系統性地改變Irisin水平以發揮良性心血管效益，目前尚不知曉。

1.3 肌生長抑制素（MSTN）

MSTN，又稱GDF-8，屬于TGF-β蛋白家族，主要由肌細胞表達（Dschietzig et al.，2014）。動物實驗研究表明，MSTN基因特異性敲除可改善肥胖小鼠和老年小鼠超氧化物下調引起的血管舒張作用，降低心肌纖維化程度（Morissette et al.，2009；Qiu et al.，2014）。MSTN過表達可激活 TGF-β 活化激酶 1（TGF beta-Activated Kinase 1，TAK1）/絲裂原活化蛋白激酶3/6（mitogen-activated protein kinase kinase 3/6，MKK3/6）/P38絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和單核細胞趨化蛋白（monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1）/CC趨化因子受體 2（CC chdivokine receptor 2，CCR2）等通路，抑制A7r5平滑肌細胞增殖和VSMC分化特異性抗原（smoothelin）相關mRNA表達（圖1實線箭頭），促進細胞骨架重排并增加遷移率，導致心肌細胞間質纖維化（Biesemann et al.，2015；Verzola et al.，2017）。此外，MSTN 可激活 G 蛋白信號轉導因子2（一種GTP酶激活蛋白），限制Gαq和Gαs信號轉導以及p38/Akt信號通路，減弱苯腎上腺素誘導的新生大鼠心肌細胞肥大（Morissette et al.，2006），還可通過上調p21和降低細胞周期蛋白依賴型激酶-2表達，抑制Akt和活化T細核因子-3，以限制大鼠心肌細胞的增殖（Artaza et al.，2007；Bish et al.，2010）。體外研究發現，MSTN在新生大鼠心肌細胞培養過程中可增加LC3-II和多聚泛素化蛋白數量，降低P70核糖體蛋白S6K1磷酸化，抑制心肌細胞合成類蛋白的表達（Manfredil et al.，2017）（圖1虛線箭頭）。

運動可顯著改變機體循環MSTN水平。Lenk等（2012）指出，慢性心力衰竭患者進行12周有氧運動后，其骨骼肌中的MSTN濃度顯著降低。Kabak等（2018）對18～24歲成年男性進行4×30 s Wingate測試發現，急性高強度間歇運動（high intensity interval exercise，HIIT）后即刻以及恢復3 h、6 h血清MSTN水平均升高。對LAD結扎模型大鼠進行4周跑臺運動的研究發現，與對照組相比，其骨骼肌和心肌中的MSTN表達量降低到基線水平。該途徑可通過腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor α，TNF-α）相關核因子 κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）/MAPK通路調節（Lenk et al.，2009）。綜上，有氧運動可顯著減少機體MSTN水平，而急性抗阻運動會增加MSTN分泌，但MSTN與心血管相關的運動機制仍需進一步研究。

2 脂肪因子在運動調控心血管功能中的作用

脂肪因子由脂肪組織產生，在能量平衡、糖脂代謝、生殖和免疫等方面發揮作用，可通過內分泌或者旁分泌的方式作用于血管壁及心臟，影響心血管功能。

2.1 網膜素（Omentin）

脂肪因子Omentin，又稱intelectin-1，是一種可溶性的呋喃半乳糖結合凝集素（Tan et al.，2015）。近年大量研究表明，AMPK及其下游信號作為心血管組分中Omentin的主要作用靶點，相關機制包括：1）Omentin可激活AMPK/eNOS通路，誘使VEC存活和網狀結構形成，抑制其炎癥反應，誘導血管舒張（Maruyama et al.，2012）；2）Omentin能夠啟動AMPK/ERK軸，以抑制VSMC增殖和遷移（Maruyama et al.，2018）（圖2實線箭頭）；3）AMPK介導的Ras/ERK信號級聯反應失活部分參與Omentin對心肌缺血性損傷和心肌細胞病理性肥大的保護作用（Matsuo et al.，2015）（圖2虛線箭頭）；4）Omentin-1可活化AMPK信號響應壓力超負荷，刺激缺血誘導的血運重建，并通過AMPK和/或Akt/eNOS信號傳導途徑預防動脈損傷誘導的新內膜生成（Kazama et al.，2015）。體外實驗研究顯示，Omentin-1通過抑制H9c2大鼠心肌細胞中線粒體ROS的產生，以限制adriamycin誘導的細胞凋亡。此外，Omentin可阻斷NF-κB信號，并抑制單核細胞對TNF-α活化內皮細胞的粘附性，以下調細胞間粘附分子-1（intercellular adhesion molecule 1，ICAM-1）和血管內皮細胞粘附分子-1（vascular endothelial cell adhesion molecule 1，VCAM-1）的表達，降低內皮細胞炎癥反應（Zhong et al.，2012）（圖2實線箭頭）。

圖2 脂肪因子調控心血管功能的機制Figure 2. The Mechanisms of Adipokines Regulating Cardiovascular Function

研究發現，血清Omentin-1濃度與機體胰島素抵抗、總膽固醇和甘油三酯（triglyceride，TG）濃度以及動脈收縮壓等指數呈負相關。每周5天，持續12周的漸進式有氧運動改善了肥胖或超重男性的心臟代謝危險因素，并伴隨Omentin-1循環濃度增加（Saremi et al.，2010）。Nikseresht等（2016）報道，非線性阻力訓練和有氧間歇訓練后，受試者體內Omentin-1水平略有升高，但停止訓練后其水平顯著下降。此外，He等（2019）研究發現，14名健康成人參與從最大脂肪氧化速率遞進至厭氧閾值的遞增負荷運動，可增加Omentin循環水平，并有效調節心臟代謝。綜上，有氧運動和抗阻運動均能引起循環Omentin水平升高，帶來良好的心血管益處。

2.2 腫瘤壞死因子相關蛋白3和9（CTRP9和CTRP3）

CTRP是在脂肪組織中大量表達的ADPN旁系同源物，包含膠原樣結構域和類似補體因子C1q的球形結構域（Schaffler et al.，2012）。近期，Huang等（2019）研究認為，CTRP9在早期動脈粥樣硬化病變中發揮保護作用，與AMPK/mTOR信號通路的微管相關蛋白輕鏈3B轉化和螯合物1降解引起的自噬水平顯著升高相關。CTRP9可激活AMPK/eNOS依賴性途徑和環腺苷酸（cyclic adenosine monophosphate，cAMP）/PKA通路，阻斷TGF-β1/ERK1/2信號，調節VSMC生長，抑制血管損傷后的內皮化和VSMC過度增殖，改善VEC炎癥反應（Jung et al.，2016；Li et al.，2017）（圖2實線箭頭）。此外，CTRP9能夠通過AMPK/cAMP通路抑制心肌細胞凋亡，并減少毒胡蘿卜素處理過的心肌細胞內質網應激，上調二硫鍵A氧化還原酶樣蛋白表達，保護H9c2細胞免受模擬缺血后再灌注損傷（Bai et al.，2016；Sun et al.，2013）。Kambara等（2015）研究發現，CTRP9能降低AdipoR/AMPK相關下游信號引起的炎癥反應，改善因受脂多糖等病理性刺激引起的左心室功能障礙（圖2虛線箭頭）。

CTRP3與CTRP9同屬CTRP超家族的新成員，也參與調控心血管功能（Yang et al.，2016）。體內實驗研究發現，CTRP3可通過激活Akt/mTOR通路，阻斷高糖暴露后HUVEC中炎癥因子的累積，還可抑制TGF-β1/Smad3通路誘導核易位，降低間質纖維化，減少成纖維細胞數量，從而影響VEC 遷移（Wang et al.，2019：Wu et al.，2015）。外源性CTRP3補充能夠以劑量依賴方式活化ERK1/2和MAPK通路，促使p53LMAC01血管平滑肌細胞增殖，還可經MEK1/2相關途徑和Akt/缺氧誘導因子1α（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）/血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）軸促進血管生成（Maeda et al.，2010；Yi et al.，2012）（圖 2 實線箭頭）。此外，Yuan等（2018）研究表明，CTRP3可激活AMPK/過氧化物酶體增殖物激活受體γ共激活因子-α（peroxisome proliferatoractivated receptor γ coactivator-1，PGC-1α）途徑和 TAK1/c-Jun氨基末端激酶（c-Jun amino terminal kinase，JNK）軸，并上調Sirt1表達，以改善心肌細胞生理功能，抑制心臟疾病發生（圖2虛線箭頭）。

Kon等（2019）實驗發現，健康男性受試者進行單次HIIT后即刻與120 min后，CTRP9濃度均顯著增加。8周運動強度為60%～70%O2peak的有氧運動，可增加中老年人血清CTRP3濃度，而頸動脈脈搏波速度與CTRP3水平變化趨勢呈顯著負相關，提示CTRP3可能是運動改善動脈功能的關鍵因素（Hasegawa et al.，2018）。Choi等（2013）實驗發現，肥胖女性進行3個月有氧結合抗阻運動后，血清CTRP3水平顯著降低，CTRP5水平略有上升，同時，心臟代謝危險因素包括代謝綜合征、胰島素抵抗和視黃醇（維生素A）結合蛋白 4（retinal binding protein 4，RBP4）水平顯著降低。因此，在未來研究中，以CTRP9和CTRP3為代表的CTRP家族在運動調控心血管功能的相關研究中，將有望成為新的重要靶點。

2.3 愛帕琳肽（Apelin）

Apelin作為一種新型脂肪細胞因子，是AngII I型受體相關蛋白（APJ）的內源性配體（Huang et al.，2018）。目前，心血管系統針對Apelin的研究主要集中在Apelin13亞型，其可增強心肌微血管EC中的AMPK和Akt信號，誘發ERK1/2磷酸化，以促進VEC增殖，刺激血管生成。Wang等（2015）實驗發現，叉形頭轉錄因子的O亞型3a（forkhead box O3，FoxO3a）磷酸化在介導Apelin引起MMP-2活化和VSMC遷移中起重要作用，PI3K/Akt/FoxO3a信號通路可介導Apelin誘導VSMC遷移（圖2實線箭頭）。另有研究認為，Apelin可通過調節Sirt3和VEGF/VEGFR-2的表達，以增加糖尿病性心肌病的微血管密度，并改善心臟功能障礙；還可通過抑制心肌氧化應激和細胞凋亡，激活eNOS/PI3K/Akt通路，恢復心肌缺血再灌注損傷引起的心臟功能障礙（Zeng et al.，2009；2014）。Li等（2012）研究指出，Apelin13/APJ通過增加jagged-1和notch-3的表達及促進血管內皮祖細胞歸巢入心肌梗死部位，增強心肌梗死后小鼠心臟血管生成。此外，Hou等（2015）發現，Apelin13可通過基質細胞衍生因子-1α（stromal cell derived factor-1，SDF-1）/趨化因子受體-4（chemokine receptor-4，CXCR-4）軸動員心肌梗死后糖尿病小鼠的VEC，并促進心臟修復（圖2虛線箭頭）。

Apelin/APJ系統在介導運動修復心血管病變中發揮關鍵作用。Ji等（2017）研究表明，8周齡小鼠進行4周低氧運動后，Apelin、APJ、雌激素相關受體α（estrogen-related receptor α，ERRα）以及HIF-1α mRNA和蛋白表達量升高。自發性高血壓大鼠進行為期9周、每周6天的游泳訓練，通過容積描記法和放射免疫測定法測得血管收縮壓明顯降低，血漿和心血管組織中的Apelin水平升高，表明運動對高血壓的改善部分通過Apelin免疫反應水平變化來介導（Zhang et al.，2006）。Chen等（2012）研究證實，游泳運動對大鼠低氧性肺動脈高壓的改善作用可能是通過調節肺Apelin/APJ系統來實現的。人體實驗中，30名高血壓患者進行為期6周HIIT后，血漿Apelin和NOx水平顯著增加，血漿內皮素-1（endothelin，ET-1）水平顯著降低，表明HIIT可能通過提高血漿Apelin和NOx水平，有效延緩血管異常收縮（Chen et al.，2012）。Jang等（2019）對24名肥胖中年女性進行4個月有氧運動和抗阻運動的研究顯示，運動對降低肥胖個體血清Apelin12濃度具有顯著效果，且與代謝綜合征指標密切相關。Fujie等（2014）實驗發現，8周有氧運動使得中老年人頸動脈僵硬度明顯降低，并伴隨血漿Apelin和NOx水平顯著升高。綜上，動物模型和人體實驗指出，有氧運動與抗阻運動均可通過影響Apelin的水平，并對心血管功能產生積極影響。

3 肝臟因子在運動調控心血管功能中的作用

肝臟因子是一組來源于肝臟的蛋白質，可通過調節內皮功能障礙和炎細胞血管壁浸潤過程直接或間接影響動脈功能。近期研究表明，Hepatokines在心臟疾病預防與轉歸中也發揮積極作用。

3.1 成纖維細胞生長因子21（FGF21）

FGF21作為一種新型代謝調節劑，在肝臟中的表達主要受過氧化物酶體增殖物激活受體α（peroxisome proliferators-activated receptor α，PPARα）調控，而 FGF21基因肝臟特異性敲除小鼠引起循環FGF21顯著下降（Kokkinos et al.，2017；Markan et al.，2014）。體外實驗研究發現，FGF21可誘導沉默信息調節因子2相關酶1蛋白水平降低以及VCAM-1、ICAM-1、P53和P21蛋白水平升高，保護VEC免受 H2O2引發的細胞早衰（Weis et al.，2018）；通過活化eNOS/PI3K/Akt和PI3K/Akt/FoxO3a通路，保護HUVEC免受高糖誘導的氧化應激和凋亡，促進HUVEC的增殖和遷移（Guo et al.，2018；Li et al.，2017）；經骨保護素（osteoprotegerin，OPG）/RANKL和FGFR1/3/β-Klotho/MAPK/Runt相關轉錄因子 2（runt-related transcription factor 2，Runx2）信號通路，在活化PPARγ的同時進一步下調FGFR1和β-Klotho表達，減弱VSMC鈣化（Cao et al.，2017a；2017b）。動物模型研究發現，FGF21對VSMC增殖和遷移的保護作用與抑制FGFR1/脾酪氨酸激酶（splenic tyrosine kinase，Syk）/NOD樣受體家族蛋白P3（NOD-like receptor family protein P3，NLRP3）炎性體有關，可改善新內膜的增生（Wei et al.，2019）（圖3實線箭頭）。FGF21還可激活CaMKK2/AMPKα和ERK/p38 MAPK/AMPK途徑改善糖尿病小鼠主動脈內皮功能障礙和心肌細胞凋亡（Ying et al.，2019；Zhang et al.，2015）。小鼠心肌缺血后，肝臟細胞分泌的FGF21增多，進入循環系統后，在心肌細胞β-Klotho作用下上調PI3K、Akt和Bcl2細胞死亡拮抗劑等激酶和蛋白表達，從而調節caspase-3活性降低引發的心肌缺血性細胞凋亡（Liu et al.，2013）。FGF21通過激活ERK1/2/CREB/PGC-1α信號通路介導的脂質氧化來預防應激誘導的動脈粥樣硬化和冠心病（Planavila et al.，2013）。FGF21還可通過Akt或AMPK途徑調節脂質和葡萄糖代謝，預防心肌缺血和糖尿病性心肌?。▓D3虛線箭頭）。

圖3 肝臟因子調控心血管功能的機制Figure 3. The Mechanisms of Hepatokines Regulating Cardiovascular Function

Willis等（2019）指出，對10名健康青年男性進行低等強度（55%O2peak）和中等強度（75%O2peak）急性跑臺運動，均可提高循環FGF21濃度，且FGF21變化幅度與運動強度呈正相關。田振軍等（2018）實驗研究表明，SD大鼠進行 4周的跑臺運動后，FGF21、FGFR1、Bax/Bcl-2、PI3K和Akt蛋白表達顯著升高，膠原纖維百分比下降，心功能改善，表明FGF21/FGFR1/PI3K/Akt信號通路在有氧運動抑制心肌細胞凋亡、降低心肌膠原化面積擴增和改善心功能方面發揮重要作用。Yang等（2019）研究發現，12周跑臺運動可以防止成年小鼠高脂飲食誘導的ADPN分泌能力受損，引起FGF21共受體β-klotho以及受體FGFR1和FGFR2表達上調，以抑制脂肪組織炎癥。長時間耐力運動可加重高脂飲食小鼠心臟纖維化，訓練有素的自噬相關7基因敲除（Atg7h＆mKO）小鼠可通過增加循環FGF21水平降低心臟纖維化程度，表明FGF21可參與自噬調節對心肌收縮發揮重要作用（Yan et al.，2017）。但是，Yang等（2011）研究發現，40名非糖尿病肥胖女性進行為期3個月有氧結合抗阻運動，能夠降低肥胖女性的FGF21以及動脈僵硬度水平，其具體機制尚不清楚。綜上所述，有氧運動、抗阻運動以及聯合運動均能影響FGF21的分泌，并對心血管功能產生積極的影響。

3.2 血管生成素樣蛋白3和4（ANGPTL3和4）

ANGPTL3與ANGPTL4為編碼45～65 kDa的糖蛋白，都具有獨特的～15 kDa N末端卷曲螺旋結構域和～35 kDa C末端纖維蛋白原樣結構域，是一種新型的PPARγ靶標，在人和小鼠的肝臟中高表達（Lei et al.，2011）。Camenisch等（2002）研究發現，ANGPTL3是由肝臟特異性分泌的血管生成素樣家族蛋白，與整合素ανβ3結合后可磷酸化Akt、MAPK和黏著斑激酶，刺激VEC粘附和遷移，與VEGF-A發揮同等的促血管生成作用（圖3實線箭頭）。Luo等（2018）研究證實，ANGPTL3結合整合素ανβ3受體后，可激活Akt并上調miR-126表達來改善內皮祖細胞功能，減輕心肌缺血并改善心臟功能（圖3虛線箭頭）。

研究發現，ANGPTL4可抑制肌球蛋白輕鏈激酶（myosin light chain kinase，MLCK）的活性和VEGF/Src信號傳導，導致內皮通透性降低（Bouleti et al.，2013；Rigor et al.，2013）。Galaup等（2012）實驗發現，ANGPTL4基因敲除小鼠缺血再灌注后，Src激酶可激活VEGFR-2下游信號，導致VEGFR-2/VE-cadherin復合物解離以及內皮細胞粘附連接破壞，增加血管通透性。ANGPTL4通過激活PI3K/Akt信號，抑制VEGF刺激磷酸化Src向VEGFR-2募集，從而保護VEGFR-2/VE-cadherin復合物的穩定性，并保持血管完整性（Rigor et al.，2013）。此外，ANGPTL4還可與整合素α5β1結合，激活其下游Rac1/PAK信號，從而破壞VEC間的連接（Huang et al.，2011）（圖3實線箭頭）。

遺傳和臨床研究表明，ANGPTL3基因缺失與血漿TG、LDL-C 水平升高相關（Lupo et al.，2018）。Smol等（2015）實驗研究證實，規律性體育鍛煉者的TG/HDL-C比值和AIP顯著低于久坐人群，血清中肝臟來源的ANGPTL3水平顯著增加，由此推論，ANGPTL3可能是運動改善血清脂質分布的關鍵介質。為期12周的力量和耐力訓練，使得成年男性肝臟中的ANGPTL4 mRNA表達量顯著升高（Norheim et al.，2014）。此外，研究發現，正常生理狀態下，血漿中的ANGPTL4濃度相對保持穩定，但在長期禁食、慢性熱量限制和耐力運動后顯著升高（Kersten et al.，2009）。健康成年男性以50%1RM的強度進行2 h伸膝運動后，于0 h、2 h和5 h及次日進行股外側針活檢，用多普勒超聲測量股動脈血流流動，結果顯示，ANGPTL4水平升高源于肝臟分泌量增加，主要由機體胰高血糖素/cAMP/PKA途徑介導（Ingerslev et al.，2017）。綜上，運動可升高血清ANGPTLs水平，但其通過ANGPTLs對心血管功能影響的研究尚未形成定論，ANGPTLs在運動調控心血管功能機制方面的研究存在必要性和特殊性，需進一步補充完善。

4 結論與展望

運動因子作為各器官分泌的能量代謝特異性調控因子，已受到廣泛關注。本文從肌肉因子、脂肪因子和肝臟因子三方面并結合運動的調控作用，詳細論述運動因子在心血管功能調節中的作用（圖4）。由此，通過梳理運動因子在心臟和動脈中的具體作用機制及相關信號，以肌肉、脂肪和肝臟為靶點，利用運動干預手段調節相應因子釋放（表1），有效改善心血管功能，降低心血管疾病的發病率。然而，運動調控心臟和動脈的功能存在復雜性和系統性，內皮細胞、平滑肌細胞和心肌細胞間的串擾通路尚不明確。此外，盡管運動因子在心血管疾病中的生理病理作用成為當前研究熱點，但調控相關因子最佳劑量反應的運動方案（強度、時間和頻率等）仍待進一步探究。

圖4 運動因子在運動調控心血管功能中的作用Figure 4. The Role of Exercise in Regulating Cardiovascular Function Mediated by Exerkines

表1 運動對相關運動因子的調節作用Table 1 Regulating Effect of Exercise on Related Exerkines

續表1