度拉糖肽聯合生酮飲食治療肥胖2型糖尿病效果觀察

劉倩，魏愛生，劉天

1廣州中醫藥大學，廣州510405；2廣州中醫藥大學附屬佛山市中醫院

肥胖不僅是2型糖尿病發病的重要因素，也是其重要并發癥之一。美國糖尿病學會與歐洲糖尿病研究學會已經將控制體質量作為糖尿病重要的治療指導方針[1]。二甲雙胍是治療2型糖尿病的首選藥物和聯合治療方案中的基礎治療藥物[2]，但在服用二甲雙胍早期，患者常出現腹瀉、惡心、嘔吐、胃脹、乏力、消化不良、腹部不適、頭痛等不良反應，長期使用二甲雙胍可能造成維生素B12缺乏[3]，同時還有引起乳酸性酸中毒的風險。研究顯示，胰高血糖素樣肽(GLP-1)不僅具有血糖依賴性的降糖作用，同時能夠調控體質量，是治療肥胖2型糖尿病的有效藥物。度拉糖肽是新型長效GLP-1類似物，患者每周注射1次即可有效控制血糖，其方便性更有利于患者堅持用藥。飲食運動管理是控制糖尿病的基石，目前國際上研究較多的是低碳水化合物飲食。低碳水化合物飲食通過限制碳水化合物攝入，從而限制熱量攝入，增加蛋白質和脂肪的消耗，以替代原有碳水化合物熱量。在此過程中會產生酮癥，故也稱為生酮飲食[4]。多項研究證實，肥胖2型糖尿病患者采用生酮飲食可有效減輕體質量、降低血糖、改善胰島素抵抗、改善生活質量。本研究在生酮飲食的基礎上聯合應用度拉糖肽，觀察其臨床療效。現報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2019年3～8月在我院就診的肥胖2型糖尿病患者45例，男23例、女22例，年齡30～65歲，病程1～5年。納入標準：年齡18～65歲；符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年)》[5]中的診斷標準，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，或加上葡萄糖負荷后2 h血糖檢測≥11.1 mmol/L；符合肥胖的診斷標準[6]，體質量指數(BMI)≥28 kg/m2，或男性腰圍≥95 cm、女性腰圍≥85 cm；無其他糖尿病嚴重急慢性并發癥；患者同意治療且簽署知情同意書。排除標準：合并重要臟器功能障礙及有重大手術病史；妊娠糖尿病及哺乳期婦女；合并生酮飲食禁忌證，如肉毒堿及相關酶缺乏癥、脂肪酸相關代謝酶缺乏癥、卟啉病、頻發痛風、脂肪消化障礙；合并度拉糖肽應用禁忌證，如甲狀腺髓樣癌或2型多發性內分泌腺瘤綜合征既往史及家族史；合并感染、免疫功能低下等疾病。采用隨機數字表法將患者隨機分為觀察組22例和對照組23例，觀察組男12例、女10例，年齡(50.33±5.29)歲，病程(3.2±0.9)年；對照組男11例、女12例，年齡(51.65±3.49)歲，病程(3.3±1.2)年，兩組性別、年齡、病程具有可比性。

1.2 治療方法 兩組均給予生酮飲食即低碳水化合物食譜治療，4周為1個療程，共3個療程。參考生酮飲食干預2型糖尿病中國專家共識(2019年版)[7]，根據患者理想體質量制定每日能量攝入量，設計個性化食譜。三大功能營養素比例分別為碳水化合物占20%～30%，蛋白質占30%～60%，脂肪占20%～30%，其中脂肪攝入為富含ω-3的食物如三文魚、金槍魚、秋刀魚、沙丁魚等。為保證足夠的能量攝入，采用能量棒代替每日兩餐主食。飲食替代方案：早餐為200 mL豆漿+1個煮熟的雞蛋，中晚餐為能量棒(149 kcal：含碳水化合物24 g，蛋白質14.4 g，脂肪3.84 g)+不含淀粉的蔬菜(<200 g)+瘦肉(蛋白質含量50 g)。每日補充必需量的多種維生素和礦物質，飲水量>2.0 L/d，運動量維持既往水平。健康管理師每日進行線上跟蹤隨訪，鼓勵患者每日檢測尿酮，以觀察膳食誘導脂肪分解的程度。在此基礎上，對照組給予鹽酸二甲雙胍片(格華止，江蘇蘇中藥業集團股份有限公司生產)0.5 g/次餐前口服，3次/d；觀察組給予度拉糖肽(度易達，禮來公司生產)皮下注射，1.5 mg/次，1次/周，起始劑量為0.75 mg/次,1～2周后增加至1.5 mg/次。連續治療12周。

1.3 觀察指標及方法 于治療前及治療12周對患者進行血糖指標和體格指標檢測。①血糖相關指標：采集患者清晨空腹外周靜脈血，采用酶聯免疫吸附實驗測定治療前及治療12周后的糖化血紅蛋白(HbA1c)，葡萄糖氧化酶法測定FPG、餐后2 h血糖(2hPG)，放射免疫測定法測定空腹C肽(FCP)。②體格指標：使用立柱式身高計測量身高，雙標尺杠桿體質量秤測定體質量，計算BMI。使用統一定制的皮尺測定腰圍，患者直立，腹部放松，雙臂自然下垂，以腋中線肋弓下緣和骼峙連線中點的水平位置為測量點進行測量。重復測2次，取平均值。

1.4 臨床療效評價標準 參照《中藥新藥臨床研究指導原則》(2002年)[8]。顯效：血清FPG、2hPG及FCP達到正常范圍；或FPG及2hPG下降超過治療前的40%，HbA1c下降至正常，或下降超過治療前的30%，FCP上升至治療前的40%；體質量向標準方向發展，并在標準體質量上下20%以內。有效：血清FPG及2hPG下降超過治療前的20%，但未達到顯效標準，HbA1c下降超過治療前的10%，但未達到顯效標準，FCP上升至治療前的20%，但未達到顯效標準；體質量向標準方向發展，療程內體質量趨向標準體質量>2 kg。無效：血清FPG及2hPG無下降，或下降未達到有效標準，HbA1c無下降，或下降未達到有效標準，FCP無上升，或上升未達到有效標準。

2 結果

2.1 兩組血糖相關指標比較 見表1。治療12周后，兩組HbA1c、FPG、2hPG水平均較治療前顯著降低、而FCP均較治療前升高，同組治療前后比較差異有統計學意義(P<0.05)；且觀察組HbA1c、FPG及2hPG低于對照組、FCP高于對照組(P均<0.05)。

表1 兩組血糖相關指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05。

2.2 兩組體格檢查指標比較 見表2。治療12周后，兩組體質量、BMI及腰圍均較治療前顯著降低，同組治療前后比較差異有統計學意義(P均<0.05)；且觀察組體質量、BMI及腰圍顯著低于對照組，兩組比較差異有統計學意義(P均<0.05)。

表2 兩組體格檢查指標比較

注：與同組治療前比較，*P<0.05；與對照組同期比較，△P<0.05。

2.3 兩組療效比較 治療12周后，觀察組顯效12例，有效10例，有效率為100%；對照組顯效11例，有效10例，有效率為91.30%。兩組有效率比較差異無統計學意義(P>0.05)。

3 結論

我國是全球糖尿病患病人數最多、增長速度最快的國家之一，患病率及治療費用不斷攀升。隨著糖尿病病情進展，胰島β細胞的自然凋亡不可避免，而促進β細胞分化增殖、減少其凋亡的GLP-1成為最具潛力的藥物。GLP-1是來源于胃腸道的多肽，主要由葡萄糖刺激后分泌，其通過與細胞膜表面的GLP-1受體結合激活胞內相關信號轉導通路，調節細胞功能，促進胰島素合成及分泌，降低血糖[9]。

度拉糖肽是新型長效GLP-1類似物，含有2個具有二肽基肽酶抑制作用的Val8GLP-1(7-37)C端，其與人體抗體重鏈段lgG4-Fc可結晶蛋白片段N端通過小肽分子鏈連接，并進行特定的氨基酸位點修飾，包括將GLP-1(7-37)的第36位精氨酸(Arg36)以及lgG4-Fc片段重鏈的第234位苯丙氨酸(Phe234)、第235位亮氨酸(Leu235)、第288位絲氨酸(Ser288)分別替換成甘氨酸(Gly)、丙氨酸(Ala)、脯氨酸(Pro)，并去掉lgG4-Fc碳端的賴氨酸(Lys)[10]。另外，度拉糖肽作為融合蛋白，其相對分子量較大，能有效延緩腎臟的清除作用，其半衰期約為30 h；同時這些氨基酸位點的修飾大大降低了lgG4-Fc與其受體的結合作用，從而減少了對細胞的毒性作用，提高了藥物的安全有效性[10]。與其他降糖藥物比較，其最大優勢是修復胰島β細胞功能、降低血糖濃度及HbA1c水平，而且極少引起低血糖反應，同時還能減輕體質量[11～14]。除了藥物療效外，用藥的便捷性會影響患者是否能夠堅持治療，進而影響血糖控制達標。對于需要注射降糖藥物的糖尿病患者來說，大部分患者對于每天注射藥物方式的降糖方案存有顧慮。度拉糖肽是長效GLP-1類似物，每周注射1次即可發揮作用，且可在1天內任何時間使用，無需考慮用餐時間的影響，其突出的簡便性更利于患者堅持用藥。

飲食干預是針對肥胖2型糖尿病最簡單、最有效、最經濟的首選干預方式之一。生酮飲食通過模擬機體饑餓狀態，造成饑餓性酮癥，從而將機體的供能模式從原來的以葡萄糖為主切換為以酮體為主的形式，此時血液中的酮體控制在0.5～3.0 mmol/L，通常伴隨著血糖的降低，而血液pH值正常，無酸中毒癥狀出現;而且，這種模式促進了脂肪的分解代謝，將不溶于水的甘油三酯轉變為可溶于水的酮體(除丙酮不溶于水外，β-羥丁酸和乙酰乙酸皆可溶于水)，最后從尿液中排出;另外，酮體升高還具有抑制食欲的作用。曹愛華等[15]報道，生酮飲食能降低胰島素水平、改善胰島素敏感性,從而降低肥胖2型糖尿病患者的體質量、BMI以及FPG、HbA1c水平。

本研究結果顯示，度拉糖肽聯合生酮飲食能有效降低肥胖2型糖尿病患者的體質量、BMI、腰圍、FPG、2hPG及HbA1c水平，并提高FCP水平，從而改善胰島素分泌功能，在2型糖尿病的治療方面擁有廣闊的應用前景。本研究的不足之處在于：納入樣本數較少、研究周期較短，在督導患者進行采用生酮飲食過程中需耗費大量人力，當然，在運用度拉糖肽早期，部分患者會出現惡心、腹瀉等不良反應，故需要進一步改進研究方式并擴大研究樣本。另外目前度拉糖肽注射液在中國上市不久，臨床運用時間較短，價格比較昂貴，且未納入醫保范疇，臨床醫生在運用時需考慮患者的經濟狀況及各種社會因素。