甲狀腺功能異常對脂肪因子水平影響的研究進(jìn)展

陳夢冉，白潔

1山東第一醫(yī)科大學(xué)(山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院)，山東泰安271000；2聊城市人民醫(yī)院

脂肪組織不僅能夠儲存和釋放脂質(zhì)、調(diào)節(jié)能量平衡，還能夠表達(dá)和分泌多種特定的脂肪因子，如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素、網(wǎng)膜素等。這些脂肪因子可作用于局部脂肪細(xì)胞、大腦、肝臟、胰腺、骨骼肌等全身多個(gè)器官和系統(tǒng)，參與機(jī)體能量調(diào)控、物質(zhì)新陳代謝、生長發(fā)育、炎癥及免疫反應(yīng)等生物學(xué)過程。甲狀腺激素的作用包括增加能量消耗和產(chǎn)熱，影響細(xì)胞增殖和發(fā)育，調(diào)節(jié)糖、脂肪、蛋白質(zhì)的代謝，影響骨形成、礦化與吸收，調(diào)節(jié)機(jī)體對其他激素的反應(yīng)等。脂肪因子與甲狀腺激素的作用既有重疊又有差異，推測二者之間存在相互影響，甲狀腺激素水平改變所致甲狀腺功能異常(甲亢和甲減)時(shí)，亦發(fā)現(xiàn)有脂肪因子水平的變化。現(xiàn)將甲狀腺功能異常時(shí)脂肪因子水平的變化情況綜述如下。

1 甲狀腺功能異常對瘦素的影響

瘦素在體內(nèi)的作用包括減少食物攝入、增加糖和脂肪等能量消耗、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌、誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)、促進(jìn)細(xì)胞增殖及血管生成、調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)等。瘦素的循環(huán)水平受多種因素影響，肥胖、胰島素、葡萄糖、糖皮質(zhì)激素、雌激素、細(xì)胞因子(TNF-α、IL-6、IL-1β)等可刺激其分泌，饑餓、甲狀腺激素、生長激素、雄激素等可抑制其分泌。

1.1 甲亢對瘦素的影響 Chen等[1]報(bào)道，新診斷的甲亢患者血清瘦素明顯低于新診斷甲減患者及甲狀腺功能正常人群，且瘦素水平與BMI變化呈正相關(guān)。Al-Hindawi等[2]對女性甲亢患者的研究指出，甲亢患者血清瘦素水平與T3、T4水平呈負(fù)相關(guān)，其機(jī)制可能與增加的T3可抑制白色脂肪組織中瘦素mRNA表達(dá)有關(guān)[3]。

然而，關(guān)于甲亢時(shí)瘦素水平變化的研究結(jié)論是不一致的。Kim等[4]報(bào)道，甲亢、甲減和甲狀腺功能正常者的血清瘦素水平無明顯差異，且與FT4、TSH之間無顯著相關(guān)性。另一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，對Graves病患者給予抗甲狀腺藥物治療，當(dāng)患者從甲亢狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ苷顟B(tài)時(shí)，血清瘦素水平無顯著變化[5]?？紤]其原因可能為血清瘦素水平不隨甲狀腺激素水平變化，且甲亢時(shí)體質(zhì)量變化以去脂體質(zhì)量為主，體脂肪含量相對穩(wěn)定，因此脂肪組織分泌的瘦素水平相對穩(wěn)定。此外，有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，甲亢大鼠的循環(huán)瘦素水平較正常大鼠升高[6]。

1.2 甲減對瘦素的影響 Kar等[7]研究顯示，甲減患者循環(huán)瘦素水平增加。分析其原因可能為：①人類前脂肪細(xì)胞和脂肪細(xì)胞中已檢測到促甲狀腺激素受體(TSHR)，甲減時(shí)升高的TSH可通過TSHR直接促進(jìn)脂肪組織分泌瘦素[8]。甲狀腺癌切除術(shù)后患者給予體外重組人TSH(rhTSH)也發(fā)現(xiàn)血清瘦素升高[9]。②甲減時(shí)體脂肪量及BMI增加，脂肪組織分泌瘦素可增多。③瘦素參與橋本甲狀腺炎甲減中免疫、炎癥反應(yīng)的調(diào)節(jié)。橋本甲狀腺炎屬于自身免疫性甲狀腺病(AITD)，瘦素可以激活單核細(xì)胞增殖、增強(qiáng)巨噬細(xì)胞活性、促進(jìn)輔助T細(xì)胞向Th1表型轉(zhuǎn)化、誘導(dǎo)促炎因子(如TNF-α、IL-2、INFγ等)產(chǎn)生與釋放、抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)增殖，從而增加AITD的易感性[10]，可能參與了AITD的發(fā)病過程。美國一項(xiàng)包括2 902例男性和3 280例女性的調(diào)查顯示，血清瘦素水平與非肥胖男性的甲狀腺自身抗體水平呈正相關(guān)[11]。Drobniak等[12]報(bào)道，育齡期女性高TPOAb(TPOAb>5.6 mIU/mL)者的血清瘦素濃度明顯高于低TPOAb組(TPOAb≤5.6 mIU/mL)。

另有少數(shù)研究認(rèn)為，甲減時(shí)循環(huán)瘦素水平變化不顯著。Lozanov等[9]研究認(rèn)為，盡管甲減組血清瘦素水平降低，但較正常對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Kaplan等[13]研究認(rèn)為，甲狀腺切除術(shù)后甲減患者與術(shù)前甲狀腺功能正常時(shí)相比，血清瘦素濃度無明顯變化，考慮其原因可能為該研究中甲狀腺切除術(shù)后造成甲減的病程時(shí)期較短，尚未引起機(jī)體成分、中間代謝和基礎(chǔ)能量等變化間接誘導(dǎo)瘦素水平改變，并推測不同研究結(jié)果的產(chǎn)生與甲狀腺功能異常持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度、病因類型及研究人群特征等有關(guān)。

2 甲狀腺功能異常對脂聯(lián)素的影響

脂聯(lián)素是具有保護(hù)作用的脂肪因子，能夠增強(qiáng)胰島素的敏感性、改善胰島素抵抗、抗炎、抗動(dòng)脈粥樣硬化、調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、促進(jìn)脂肪分解、保護(hù)心血管內(nèi)皮等。甲狀腺功能異常時(shí)，機(jī)體存在著能量穩(wěn)態(tài)改變、物質(zhì)代謝紊亂、胰島素抵抗、動(dòng)脈粥樣硬化形成風(fēng)險(xiǎn)增加等變化，推測脂聯(lián)素可能在其中某些環(huán)節(jié)中發(fā)揮作用。

2.1 甲亢對脂聯(lián)素的影響 大部分報(bào)道認(rèn)為，甲亢患者的循環(huán)脂聯(lián)素水平顯著升高，給予甲硫咪唑或丙硫氧嘧啶治療可使脂聯(lián)素水平下降[1，14]。其可能機(jī)制為：①甲狀腺激素可通過作用于過氧化物酶體增殖物激活受體-γ(PPAR-γ)誘導(dǎo)脂聯(lián)素受體的表達(dá)[15]；②脂聯(lián)素升高可能為甲亢時(shí)機(jī)體對胰島素抵抗的代償機(jī)制[1]；③促甲狀腺素受體抗體(TRAb)作用于脂肪細(xì)胞上的TSH受體，可能導(dǎo)致脂聯(lián)素產(chǎn)生增加[16]。但也有部分報(bào)道認(rèn)為，甲亢、甲減患者與正常對照人群的基礎(chǔ)脂聯(lián)素相近，甲亢治療后血清脂聯(lián)素水平無明顯變化[17]。

2.2 甲減對脂聯(lián)素的影響 Gong等[18]報(bào)道，亞臨床甲減大鼠循環(huán)脂聯(lián)素水平降低，且與TSH呈負(fù)相關(guān)；給予LT4治療后，隨著甲狀腺功能的恢復(fù)，脂聯(lián)素水平亦可恢復(fù)。Kar等[7]報(bào)道，甲減時(shí)血清脂聯(lián)素的下降與瘦素水平及穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(HOMA-IR)呈負(fù)相關(guān)，推測甲減介導(dǎo)的瘦素分泌和胰島素抵抗可增加氧化應(yīng)激，導(dǎo)致脂聯(lián)素逐漸失活。Nearmeen等[19]報(bào)道，甲減合并周圍神經(jīng)病變并發(fā)癥(PN)的女性患者血清脂聯(lián)素mRNA水平和脂聯(lián)素濃度低于無PN的甲減患者。

與上述報(bào)道相反，Lozanov等[9]發(fā)現(xiàn)，體質(zhì)量正常的甲減患者血清脂聯(lián)素水平顯著高于正常對照組，且與TSH呈正相關(guān)；推測可能是由于甲減時(shí)甲狀腺激素下調(diào)或功能障礙使脂聯(lián)素受體反應(yīng)性降低，繼而引起脂聯(lián)素代償性增高。而Chen等[1]對新診斷甲減患者的研究表明，甲減患者血清脂聯(lián)素?zé)o明顯改變。

關(guān)于甲狀腺功能異常時(shí)脂聯(lián)素變化的機(jī)制是推測性的，甲狀腺疾病中自身免疫的存在也可能在其中發(fā)揮作用。一項(xiàng)包括5 385例樣本的大型研究結(jié)果顯示，血清脂聯(lián)素水平與TPOAb、TGAb之間存在顯著正相關(guān)[4]。此外，由于人體內(nèi)的脂聯(lián)素表現(xiàn)為不同分子量的多種片段類型，也可能導(dǎo)致研究結(jié)論不一致[4]。

3 甲狀腺功能異常對抵抗素的影響

抵抗素的作用除了降低機(jī)體對胰島素的敏感性外，還有促炎、抗細(xì)胞凋亡、促血管生成、調(diào)節(jié)脂類代謝、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化等作用。

3.1 甲亢對抵抗素的影響 Peng等[20]觀察了甲巰咪唑治療前后Graves病患者的血清抵抗素濃度，發(fā)現(xiàn)校正了BMI影響因素后，治療前患者血清抵抗素水平低于正常對照組，且與循環(huán)中FT3、FT4及中性粒細(xì)胞絕對值呈正相關(guān)，治療后可恢復(fù)正常。為了探討Graves病患者抵抗素降低的機(jī)制，研究者在不同時(shí)間點(diǎn)用T3處理中性粒細(xì)胞系(NB4細(xì)胞系)，結(jié)果顯示，給予T3刺激后，NB4細(xì)胞中的抵抗素mRNA表達(dá)隨時(shí)間延長而下降，推測Graves病患者血清抵抗素可能主要來自循環(huán)中性粒細(xì)胞分泌，并被過量的甲狀腺激素下調(diào)。此外，該實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)血清抵抗素水平與甲狀腺自身免疫抗體TRAb、TPOAb、TGAb無明顯相關(guān)性，推測血清抵抗素的變化與甲狀腺激素水平有關(guān)，但與Graves病形成有關(guān)的自身免疫過程無關(guān)。

但是，也有研究表明甲亢患者的血清抵抗素水平上調(diào)，并認(rèn)為這種變化可能與甲亢時(shí)胰島素抵抗有關(guān)[1]。此外，Al-Hindawi等[2]研究認(rèn)為，與健康對照組相比，甲亢患者的血清抵抗素水平無明顯變化。

3.2 甲減對抵抗素的影響 Chen等[1]對230例新診斷的甲亢患者及197例新診斷的甲減患者進(jìn)行的橫斷面研究顯示，甲亢及甲減患者的血清抵抗素水平均升高，且抵抗素與HOMA-IR之間存在顯著相關(guān)性；并推測抵抗素可能作為甲狀腺功能障礙和胰島素抵抗之間的聯(lián)系紐帶。

4 甲狀腺功能異常對內(nèi)脂素的影響

內(nèi)脂素在人體內(nèi)的生物學(xué)作用廣泛而復(fù)雜，主要包括調(diào)節(jié)糖脂代謝、參與細(xì)胞能量代謝、參與動(dòng)脈粥樣硬化形成、參與炎癥應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)等。體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示，給予T3干預(yù)可使3T3-L1脂肪細(xì)胞表達(dá)內(nèi)脂素mRNA及蛋白減少；隨T3濃度增加，內(nèi)脂素mRNA及蛋白表達(dá)先上升后下降[21]。提示甲狀腺激素可影響內(nèi)脂素水平。

4.1 甲亢對內(nèi)脂素的影響 Sawicka等[22，23]報(bào)道，Graves病、Graves眼病患者血清內(nèi)脂素水平升高及白細(xì)胞內(nèi)脂素mRNA過表達(dá)與TRAb水平呈正相關(guān)，推測內(nèi)脂素在AITD的發(fā)病中具有潛在作用。然而Alshaikh等[24]與Al Doghaither等[25]的研究顯示，甲亢患者表現(xiàn)出血清內(nèi)脂素水平的降低，并與HOME-IR呈負(fù)相關(guān)。推測這種改變可能是由于過量的甲狀腺激素會影響脂肪組織的功能并抑制其內(nèi)脂素的分泌，內(nèi)脂素水平降低可能導(dǎo)致胰島素受體失活，從而誘導(dǎo)胰島素抵抗。

4.2 甲減對內(nèi)脂素的影響 Sawicka-Gutaj等[26]報(bào)道，橋本甲狀腺炎患者循環(huán)內(nèi)脂素水平較正常對照組升高，且與TPOAb、TGAb呈正相關(guān)。Farghaly等[27]對84例患自身免疫性甲狀腺炎(AIT)兒童和青少年進(jìn)行研究，也得出類似結(jié)論。推測內(nèi)脂素有參與AIT發(fā)病的可能性，但具體機(jī)制仍缺少相關(guān)分子及細(xì)胞實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

5 甲狀腺功能異常對網(wǎng)膜素的影響

人網(wǎng)膜素可分為omentin-1、omentin-2兩種亞型，其中omentin-1是人循環(huán)血液中網(wǎng)膜素的主要類型。機(jī)體中的網(wǎng)膜素具有改善胰島素抵抗、抗炎、舒張血管、抗動(dòng)脈硬化、抗骨質(zhì)疏松等多種積極作用，其中omentin-1在肥胖、2型糖尿病、冠心病、銀屑病、炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等多種疾病中發(fā)揮重要作用。

5.1 甲亢對網(wǎng)膜素的影響 目前國內(nèi)外關(guān)于網(wǎng)膜素在甲亢中作用的報(bào)道極少。Alshaikh等[24]報(bào)道，甲亢患者血清omentin-1水平明顯低于健康對照組，但未涉及相關(guān)機(jī)制的研究。

5.2 甲減對網(wǎng)膜素的影響 大多數(shù)研究顯示，甲減時(shí)血清網(wǎng)膜素水平減低。Cerit等[28]研究發(fā)現(xiàn)，橋本甲狀腺炎患者的體質(zhì)量、頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中膜厚度、心外膜脂肪組織厚度高于甲狀腺功能正常者，血清omentin-1水平低于甲狀腺功能正常者；給予甲狀腺素替代治療后，體質(zhì)量及心外膜脂肪組織厚度有所減少，血清omentin-1水平有所升高。Gao等[29]報(bào)道，TSH可以獨(dú)立于血脂異常而直接影響血管內(nèi)皮功能，TSH可能通過降低omentin-1水平而影響內(nèi)皮細(xì)胞功能，增加甲減并發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化的風(fēng)險(xiǎn)。Abbas等[30]研究發(fā)現(xiàn)，在亞臨床甲減及臨床甲減中年女性患者中均存在omentin-1血清水平的下降。網(wǎng)膜素的特異性受體至今尚未發(fā)現(xiàn)，關(guān)于其在甲狀腺功能異常中的病理生理作用仍需進(jìn)一步研究。

脂肪因子與甲狀腺功能異常之間存在廣泛且復(fù)雜的相互作用，主要體現(xiàn)在脂肪因子數(shù)量較多、每種脂肪因子涉及的作用并非單一、脂肪因子之間及脂肪因子與各種激素之間存在復(fù)雜的相互影響、人體作為一個(gè)整體其調(diào)控機(jī)制遠(yuǎn)比體外實(shí)驗(yàn)復(fù)雜等等，這也是本研究中闡述了很多相互矛盾、存在爭議的實(shí)驗(yàn)結(jié)果的原因所在。深入探討甲狀腺功能異常對脂肪因子的影響，將有助于更加全面地闡述甲亢和甲減的病理生理過程，從而為其診斷尋找更早期、特異、靈敏的指標(biāo)，并為其臨床治療提供新的藥物靶點(diǎn)。