新型脂肪因子在代謝性疾病中作用的研究進展

劉堯吉，秦潔

1山西醫科大學，太原030001；2山西醫科大學附屬人民醫院

肥胖、高脂血癥、高血糖等均屬于代謝性疾病，糖脂代謝調節紊亂是其發生的兩大核心因素。在高糖、高脂環境下，組織細胞通過內質網應激、氧化應激、炎癥反應等病理過程，對機體產生多重影響，導致心腦血管疾病等嚴重并發癥。研究顯示，脂肪組織不僅是人體儲能器官，還是重要的內分泌器官。脂肪組織分為白色脂肪組織和棕色脂肪組織兩種類型，其中白色脂肪組織以甘油三酯為主要形式儲存機體多余的能量，同時具有內分泌功能，可以合成與分泌多種脂肪因子，目前已發現的脂肪因子有近100種。生理狀態下，脂肪因子可作用于大腦、肝臟、骨骼肌、心血管和免疫系統以及內分泌胰腺等組織器官，參與調控機體糖脂代謝、改善胰島素抵抗、維持機體穩態等生理過程；當機體處于肥胖、代謝紊亂狀態下，脂肪組織體積增大，脂肪細胞受損、變性、增殖，瘦素、抵抗素、白細胞介素、腫瘤壞死因子等多種脂肪因子的分泌和功能失調，加重內質網應激、氧化應激，驅動慢性低度炎癥，影響物質代謝，加重糖脂代謝紊亂、胰島素抵抗和炎癥反應，從而加重胰島素抵抗和糖脂代謝紊亂等疾病進展[1]。隨著研究的深入，脂肪組織的內分泌作用逐漸受到人們重視。現將新近發現的脂肪因子在代謝性疾病中的作用綜述如下。

1 胰島素快速誘導基因(INSIG)蛋白

INSIG是近年來發現的調控脂肪代謝的新基因之一，可分為INSIG-1和INSIG-2兩種亞型，前者在肝臟高表達，后者主要表達于脂肪組織[2]。INSIG蛋白是由INSIG編碼的一種內質網膜蛋白，可在脂肪細胞等多種細胞中表達，亦屬于一種脂肪因子，在調控脂質代謝方面起重要作用。

1.1 INSIG蛋白對脂代謝的調節 INSIG蛋白可通過多種途徑調控膽固醇的合成，在維持細胞內膽固醇和脂肪酸的平衡中起重要作用。膽固醇調節元件結合蛋白(SREBP)是位于內質網的細胞內膽固醇敏感器，可感知細胞內膽固醇的濃度，固醇調節元件裂解激活蛋白(SCAP)是一種膜結合糖蛋白，可與SREBP及INSIG蛋白結合。在脂肪代謝調控過程中，INSIG蛋白與內質網中的SREBP以及SCAP的固醇反應區相結合，形成復合物，使SREBP滯留在內質網，阻止進入其高爾基體進行兩次蛋白酶解加工活化，進而阻斷下游相關靶基因的表達[3]。此外，INSIG蛋白還可以通過與HMG-CoA還原酶的膜域相結合，觸發還原酶的泛素化和降解，進而影響膽固醇合成。

INSIG蛋白水平升高可通過上述途徑抑制膽固醇合成，但在病理狀態下，機體SREBP、SCAP水平升高，導致膽固醇合成增加。Tang等[4]報道，輕度應激狀態處理后的大鼠出現代謝紊亂，大鼠體內SCAP/SREBP-1表達增加，而INSIG-1表達降低；給予藥物干預后，上述改變有所緩解，脂代謝紊亂明顯改善。Boden等[5]通過比較胰島素對大鼠肝臟和脂肪組織、人脂肪組織中SREBP-1c活化與INSIG-1、INSIG-2的體內效應，指出在大鼠以及人脂肪組織中，INSIG-1蛋白表達增強可抑制SREBP-1c活化，從而抑制脂質合成，進一步驗證了上述論點。

1.2 INSIG蛋白對糖代謝的調節 在改善胰島素抵抗、改善胰島β細胞功能等方面，INSIG蛋白亦存在一定作用。Carobbio等[6]通過對體內外小鼠脂肪細胞的研究指出，通過調節INSIG編碼蛋白表達，可以明顯改善與胰島素抵抗相關的脂代謝紊亂，進而改善胰島素抵抗。Chen等[7]報道，通過調節INSIG-1/SREBP-1c途徑，可增加抗氧化物質活性，進而保護胰島β細胞免受糖毒性損傷，從而改善胰島β細胞功能。

2 成纖維細胞生長因子(FGFs)家族

FGFs可通過調節細胞有絲分裂，促進細胞增殖，亦可通過調節物質代謝，影響組織、細胞新陳代謝，維持內環境穩態。根據其主要功能不同，FGFs可分為有絲分裂FGFs和代謝性FGFs。FGFs家族中對物質代謝影響較大的幾個成員包括FGF-1、FGF-21和FGF-23，其中FGF-1屬于有絲分裂FGFs，主要以旁分泌和自分泌的方式促進細胞增殖，有助于有助于發育后組織修復、重塑，在不同濃度下亦有一定的調節代謝作用；FGF-21、FGF-23屬于代謝性FGFs，主要在活躍的內分泌器官中表達，通過內分泌的方式，作用于不同靶組織，調節膽汁酸、脂肪、葡萄糖、能量和礦物質等的代謝過程，進而影響機體炎癥、應激反應，維持組織代謝內穩態[8]。

2.1 FGF-1 FGF-1最初是從大腦和垂體中被分離出來的，在肝臟、腎臟和大腦多種組織中表達。隨著研究進展，人們發現FGF-1除促有絲分裂外，在維持葡萄糖穩態、改善糖耐量異常中也起著至關重要的作用。另外，FGF-1在改善胰島素抵抗方面的作用也越來越受到人們關注，它具有有效的降糖和胰島素增敏作用，而不會引起低血糖[9]。Kim等[10]用FGF-1處理體外胰島素抵抗模型，發現胰島素抵抗相關指標均明顯下降，認為FGF-1是脂肪組織間充質干細胞條件培養基中改善胰島素抵抗的有效因素。Fan等[11]研究發現，FGF-1可通過阻斷JNK/NF-κB信號通路，抑制炎癥血清中的炎癥因子分泌，減輕炎癥反應，改善胰島素抵抗。以上文獻表明，FGF-1對調節胰島素敏感性起重要作用，可能成為一個有效的治療靶標，用于預防胰島素抵抗的發展。

2.2 FGF-21 FGF-21是一種應激反應激素，可在病理條件下防御不同的代謝或環境應激。其表達受饑餓、全身代謝紊亂、線粒體功能障礙等多個因素的共同影響。FGF-21能夠誘導脂肪細胞中的葡萄糖轉運，促進脂肪酸氧化，從而增加能量消耗，改善葡萄糖耐量、胰島素敏感性和脂質分布，并減輕體質量，從而糾正代謝紊亂、改善炎癥反應及應激損傷[12]。Schlein等[13]報道，在小鼠體內，FGF-21可通過減少非酯化脂肪酸和增加白色脂肪組織、棕色脂肪組織中的脂蛋白分解代謝來降低血漿甘油三酯。

FGF-21對肝臟代謝紊亂引起的有害應激損傷有防御屏障的作用。在慢性肥胖飲食干預下，FGF-21缺陷小鼠出現一系列進行性脂肪肝疾病；進一步研究顯示，FGF-21類似物對非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎和肝纖維化有很好的療效[14]。Klaus等[15]發現，FGF-21可協助誘導線粒體解偶聯，減少活性氧形成，改善氧化應激，從而增加氧化應激性，延長細胞壽命，影響全身細胞代謝。

2.3 FGF-23 FGF-23主要由骨細胞分泌，具有調節磷酸鹽、維生素D和鈣代謝的作用[16]。最近有研究表明，FGF-23參與了胰島素抵抗的發生，可能是糖尿病進展的標志，但這一觀點尚存在爭議。Tuzun等[17]通過對比糖耐量正常的孕婦和妊娠期糖尿病的患者發現，FGF-23與胰島素抵抗指數呈正相關。而Kutluturk等[18]報道，在患有糖耐量受損的肥胖受試者中，FGF-23水平與空腹胰島素、C肽水平呈負相關。其機制及關聯仍需進一步研究證實。

3 Asprosin

Asprosin是由白色脂肪組織產生的與肝臟葡萄糖釋放有關的空腹誘導的糖原蛋白激素，通過激活G蛋白-cAMP-蛋白激酶A途徑促進肝葡萄糖的產生。血清Asprosin水平與肝葡萄糖釋放平行，與空腹血糖呈負相關，與胰島素抵抗指數等指標正相關，因此適當抑制Asprosin水平有利于機體葡萄糖代謝穩態[19]。Duerrschmid等[20]研究發現，肥胖患者和小鼠血循環中的Asprosin濃度升高，而缺乏Asprosin或使用其特異性單克隆抗體治療，患者和小鼠表現出皮下白色脂肪組織減少、部分脂肪營養不良等異常代謝模式，并伴有胰島素敏感性提高，食欲和體質量下降。Alan等[21]通過對多囊卵巢綜合征女性循環中相關指標的檢測發現，Asprosin水平與胰島素抵抗、BMI和游離雄激素指數呈正相關。一些橫斷面研究表明，血漿Asprosin水平與糖尿病前期和2型糖尿病狀態之間存在關聯[22]。

Wang等[23]報道，減肥手術前的Asprosin濃度與術后6個月的體質量減輕幅度有關。因此推測，控制血漿Asprosin水平可能成為肥胖癥、糖尿病等疾病的潛在治療靶點。然而關于Asprosin調控葡萄糖水平的機制目前尚不明確。有研究顯示，Asprosin在循環穿過血腦屏障，直接通過激活促進食欲的AGRP的神經元cAMP依賴的途徑，刺激食欲，從而導致肥胖和體質量增加。此外，循環中的Asprosin還顯示出晝夜節律性波動，然而2型糖尿病患者Asprosin分泌的晝夜節律減弱[24]，其中更多的病理生理作用仍需進一步研究。

4 鋅-a2-糖蛋白(ZAG)

ZAG是新近鑒定出的脂肪因子，是人類脂肪細胞大量產生的主要脂肪因子，對脂肪組織體積及功能均有明顯影響，在調節體質量、體脂和葡萄糖代謝中起重要作用。研究顯示，超重/肥胖患者血清ZAG mRNA表達顯著降低，與體質量指數和體質量呈負相關，進一步的動物試驗證實，ZAG可通過激活白色脂肪組織褐變相關基因表達，調節脂肪生成和脂解作用，提高小鼠的糖耐量[25]。此前亦有多項研究表明ZAG在調節體質量以及葡萄糖和脂質代謝中起著關鍵作用。目前的研究成果提示ZAG的作用可能是通過抑制脂肪生成、促進脂肪分解和促進白色脂肪組織褐變等多種作用來實現的，然而，這些途徑是獨立發揮作用或是相互作用，以及白色脂肪組織褐變在ZAG的作用過程中所起的潛在作用還需要進一步研究。

隨著研究的進展，脂肪細胞及脂肪因子的作用逐漸被人們重視。生活方式和飲食習慣的改變影響著脂肪組織對脂肪因子的產生和分泌，通過多種途徑將脂肪、肝臟、肌肉、骨骼等器官、組織聯系起來，對多個代謝及免疫途徑產生調節作用，進而導致或促進代謝紊亂。因此，進一步闡明脂肪組織釋放的生物活性物質的功能及其潛在機制，除了可以作為早期檢測指標協助識別及診斷疾病外，還將有助于更好地了解疾病進程，為臨床上代謝紊亂相關性疾病提供可能的預防策略以及治療靶點。