細胞焦亡在前列腺癌發生發展及診治中作用的研究進展

石海林，孫文國，全翔鳳，史文杰，蔣雷鳴

桂林醫學院附屬醫院，廣西桂林541000

前列腺癌是男性常見的惡性腫瘤之一，對局部晚期或已發生轉移的前列腺癌，傳統的內分泌治療僅能在短期內使患者獲益，經過一段時間的持續給藥，此類患者通常會轉變為去勢抵抗前列腺癌，患者生活質量差，預后很不樂觀。深入探討前列腺癌的發病機制，挖掘其潛在的生物學靶點，有助于實現前列腺癌的精準靶向治療。細胞焦亡是細胞程序性死亡機制中的一種特殊方式，其依賴含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)介導，受炎癥小體NLRP3調控[1]。與其他細胞程序性死亡方式不同，細胞焦亡是依賴內外源性信號通路途徑介導的炎性刺激過程，因此其本質上也是一種促炎形成過程，促炎性是細胞焦亡區分于其他細胞死亡的關鍵因素[2]。研究顯示，細胞焦亡在肝癌[3]、胃癌[4]的防治方面具有重要的臨床價值。近年來，隨著研究的深入，細胞焦亡在前列腺癌治療領域的優勢逐漸顯現。周金寶等[5]報道，細胞焦亡可通過干預前列腺癌細胞的雄激素—雄激素受體信號通路(AR)，從而誘發癌細胞發生程序性死亡，最終控制腫瘤細胞的免疫逃逸，這為臨床治療前列腺癌提供了新的策略。現將細胞焦亡與前列腺癌關系的研究進展綜述如下。

1 細胞焦亡在前列腺癌發生發展中的作用

1.1 參與腫瘤免疫 前列腺結節在完全轉化為前列腺腫瘤之后，機體內的腫瘤細胞焦亡機制會被完全激活。其主要表現為腫瘤微環境中的T細胞被活化，隨后活化的T細胞開始介導抗腫瘤免疫反應，阻止腫瘤的進一步發展[6]。研究表明，腫瘤發生往往伴隨著NLRP3小體的一過性增高，增高的NLRP3小體可以通過結合斑點樣蛋白(ACS)招募焦亡相關蛋白Caspase-1，促進細胞焦亡的發生[7]。

1.2 參與前列腺癌信號通路的異常改變 信號通路的異常改變與腫瘤的發生發展密切相關。前列腺癌的發生發展伴隨著相關基因通路的改變，很多信號通路參與了前列腺癌細胞的增殖、遷移、凋亡等過程。目前，研究發現的前列腺癌相關通路主要有Caspase-1通路、Caspase-4/5/11通路和Caspase-3信號通路[8，9]。

1.2.1 Caspase-1通路 Caspase-1通路作為介導炎癥小體信號發生的經典信號通路，在促進前列腺癌細胞焦亡的進程中具有重要作用。Karan等[10]報道，與細胞焦亡相關的NLRP12炎癥小體通過調節Caspase-1及下游的IL-1β、IL-18，可以促進前列腺癌的發生發展。Liu等[11]報道，NF-κB和STAT1可通過調控Caspase-1或GSDMD蛋白表達誘導細胞焦亡，同時伴隨著炎癥因子大量釋放，起到抑制腫瘤生長的作用。此外，Chen等[12]通過體內和體外實驗發現，機體通過調控NF-κB信號通路可以實現細胞從凋亡向焦亡的轉換，表現出抗腫瘤效應。

1.2.2 Caspase-4/5/11通路 多項研究表明，脂多糖參與了前列腺癌細胞的增殖、侵襲和轉移。近年研究發現，胞內脂多糖可激活Caspase-4/5/11通路，誘發細胞焦亡，進而抑制腫瘤生長。在前列腺癌細胞中，內質網結構的改變導致Caspase-4表達發生變化，進而誘導細胞程序性死亡[13]。此外，體外實驗發現，強心苷可以降低前列腺癌細胞穩定性，誘導Caspase-4表達增高，促進細胞焦亡發生。Nishizaki等[14]發現，抗癌藥物HUHS1015在多種前列腺癌細胞株，如DU145、LNCap、PC-3中均可激活Caspase-4及其下游通路，抑制細胞增殖。Malafa等[15]發現，維生素E通過誘導Caspase-4表達，達到抗腫瘤效應。一項回顧性研究發現，前列腺癌患者的Caspase-5 mRNA表達量明顯增高，提示Caspase-5參與的細胞焦亡可能與前列腺癌發病風險相關[16]。

1.2.3 Caspase-3通路 與其他細胞焦亡通路不同，Caspase-3通路介導的細胞焦亡與GSDME蛋白裂解相關，并常常因傳統化療藥物或靶向藥物治療而激活。研究顯示，Caspase-3在前列腺癌組織中的表達量明顯下降[17]。非編碼RNA(PVT1)參與前列腺癌的發生發展，敲除PVT1可以使小鼠前列腺癌組織中的Caspase-3表達量明顯上調[18]。由此可見，Caspase-3通路與前列腺癌有著密切聯系，但這一通路對于前列腺癌的細胞焦亡具體機制還缺乏直接證據，需要進一步探索。

2 細胞焦亡在前列腺癌早期診斷中的應用

研究表明，早期前列腺結節形成時會激發組織微環境中發生瀑布級聯炎癥反應，其中微環境中的NLRP3炎癥小體可以通過激活Caspase釋放出促炎癥因子IL-1β，進而誘導細胞焦亡，促使前列腺結節形成[19]。因此，研究認為瀑布級聯炎癥反應是促進前列腺結節最終形成的重要原因。此外，前列腺癌患者液體活檢結果提示，早期前列腺癌組織環境中的NLRP3炎癥小體表達顯著高于癌旁組織，提示調控焦亡的NLRP3炎癥小體有作為前列腺癌早期診斷指標的潛能[20]。

有資料表明，在前列腺結節向前列腺癌的進展過程中，癌前病變組織可能提前發生了細胞焦亡反應，這對前列腺癌的早期診斷具有指導意義。目前，NLRP3炎癥小體作為細胞焦亡相關敏感因子，已廣泛用于前列腺癌的早期篩查，并取得了良好的臨床效果。NLRP3檢測具有無創、可多次重復取樣的優點，減少了有創操作造成的損傷，也可以避免CT、PCT等影像學檢查帶來的輻射影響。此外，NLRP3炎癥小體液體活檢技術還可實現對早期前列腺癌的風險分層，隨著腫瘤分級的升高，血液中腫瘤細胞含量隨之增高，機體免疫應答也越強，檢測到的NLRP3炎癥小體含量也就越高，提示更高的轉移風險以及更差的臨床預后。

3 細胞焦亡在前列腺癌治療中的應用

對于晚期前列腺癌發展為去勢抵抗前列腺癌的患者，潑尼松聯合多西紫杉醇治療是一線治療方案，具有較好的療效。但多數患者會對多西紫杉醇產生耐藥性，隨著療程的增加，療效逐漸下降[21]。因此，破解去勢抵抗前列腺癌中多西紫杉醇耐藥的相關機制，并對其耐藥性進行相應調控很有必要。有研究表明，多西紫杉醇與TNF作用后可以誘導前列腺癌細胞的凋亡并將部分凋亡過程轉化為細胞焦亡，而發生焦亡的細胞系對于多西紫杉醇仍然具有良好的敏感性[22]。這一結果提示我們研究腫瘤耐藥可以以細胞焦亡為突破口，改善腫瘤藥物作用的微環境，抑制腫瘤免疫逃逸。細胞焦亡還可以通過調控炎癥介質影響藥物作用通路，緩解甚至消除腫瘤細胞對藥物的耐藥性。IL-1β在腫瘤耐藥性的研究中具有重要作用，它通過過度表達或抑制Caspase-3活性，減少相應藥物介導的癌癥細胞的死亡。通過阻滯IL-1β受體，可以解除癌癥細胞對特定藥物的耐藥性，使抗癌藥物作用得以發揮。總的來說，細胞可以通過焦亡的促炎性，對藥物耐藥性的相應機制進行影響，解除或減輕耐藥性，抑制癌細胞的發生發展，促進癌細胞死亡，從而達到治療目的。

細胞焦亡時會產生促炎癥因子和免疫抗原，因此從免疫抗原入手的新型靶向免疫抑制劑可能是下一個突破點。前列腺結節在完全轉化為前列腺腫瘤過程中，作為細胞焦亡執行分子的Gasdermin家族蛋白，在細胞內被激活。此時，Gasdermin家族蛋白的N端分子結構域會在細胞膜的表面聚集形成寡肽孔，促進細胞裂解，誘導機體發生瀑布級聯炎癥反應，進而激活T細胞介導的抗腫瘤免疫反應，新型靶向免疫抑制劑正是通過抑制機體免疫系統，并實現與免疫檢查點阻斷協同作用來阻止腫瘤發展的。

綜上所述，細胞焦亡在前列腺癌的發生發展、早期診斷及治療中具有重要作用。其作為一種細胞的自我調控程序，可幫助機體有效抵制內源性和外源性刺激。焦亡過程中涉及的各種信號通路與腫瘤的發生發展以及腫瘤耐藥性有著密不可分的關系，深入探索細胞焦亡的機制，挖掘細胞焦亡與前列腺癌的關系，能夠為實現前列腺癌的精準靶向治療提供切實有效的指導方案。