糖尿病患者眼表特征及淚液滲透壓、淚液MMP-9含量診斷干眼的價值分析

楊柳，劉暢，桑璇，李朝陽，王曉然，劉嘉慧，劉穎，王守碧，劉承秀，王智崇

中山大學中山眼科中心，廣州510060

干眼是臨床常見的眼部疾病，全球干眼發病率為13%～33%[1]。根據TFOS DEWSⅡ，干眼的定義為以淚膜穩態失衡為主要特征并伴有眼部不適癥狀的多因素眼表疾病，淚膜不穩定、淚液滲透壓升高、眼表炎性反應和損傷以及神經異常是其主要病理生理機制。糖尿病(DM)患者因血糖升高，眼部炎性反應增強，以及眼表神經末梢結構損傷導致干眼發病率明顯高于正常人群，文獻報道DM患者的干眼發病率為47%～64%[2]。目前臨床常用的干眼診斷標準中，眼表不適癥狀(如干澀、燒灼、刺痛、疲勞等)是診斷干眼的必備條件[3]。但由于DM患者的眼表損害是細胞水平的病理損害，其中也包括眼部神經細胞受損，削弱了患者眼部神經敏感性[4]，因此，DM患者眼干和眼不適的主訴并不強烈，不能及早就醫，導致DM干眼患者就診時的眼部體征比非DM干眼患者更為明顯[5]。且DM干眼患者因復雜的病理因素易發展成持續性角膜上皮糜爛，這種損害一旦發生很難治愈，造成患者生活質量嚴重下降。因此，早期診斷DM干眼并及時干預十分重要。Starr等[6]報道，預計行白內障手術的患者中，超過80%存在眼表疾病，在無癥狀患者中，超過50%存在淚液滲透壓及淚液MMP-9含量異常。本研究對102例DM患者(202眼)的眼表特征進行分析，并評價淚液滲透壓及淚液炎性因子MMP-9含量對干眼的診斷價值，旨在進一步優化DM患者干眼的診斷依據，達到早發現、早治療的目的。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015年9月～2018年11月就診于中山眼科中心的DM患者102例(202眼)，男48例(96眼)、女54例(106眼)，年齡37～80歲，DM病程0.5～25.0年。納入標準：年齡18～80歲；已確診為DM；未使用其他眼藥治療，或使用其他藥物治療但已停藥2周以上。排除標準：慢性淚囊炎、瞼緣炎、過敏性結膜炎、角膜炎、角膜瘢痕等各種原因引起的干眼及其他眼表病；近6個月內有內眼手術或眼部外傷；絕經婦女激素替代治療；青光眼或出現過眼壓高。本研究經我院醫學倫理委員會批準，受試者均簽署知情同意書。

1.2 觀察指標

1.2.1 眼表疾病指數評分(OSDI)：采用OSDI量表對患者眼部癥狀、視覺相關功能、對環境刺激因子的感知3個方面進行評估，共12題，每題0～4分，OSDI=(有效答題得分總和/有效答題數目)×25。OSDI<13分為無癥狀，13～20分為輕度癥狀，21～45分為中度癥狀，≥46分為重度癥狀。

1.2.2 淚膜破裂時間(TBUT)和角膜熒光素鈉染色情況 使用熒光素鈉試紙進行眼表染色，裂隙燈下用鈷藍光觀察TBUT和角膜熒光素鈉染色情況。TBUT連續測量3次取平均值，以<10 s為陽性。角膜熒光素鈉染色評分(CFS)采用15分法，將角膜分為5個象限，每個象限0～3分。無染色為0分，1～30個點狀著色為1分，>30個點狀著色但染色未融合為2分，出現角膜點狀著色融合、絲狀物及潰瘍等為3分。CFS>3分為陽性。

1.2.3 基礎淚液分泌量(SⅠt) 使用丁卡因滴眼液進行眼表表面麻醉后，將標準Schirmer試紙置于結膜囊內眥部5 min，觀察Schirmer試紙濕潤長度，<5 mm為陽性。

1.2.4 淚液滲透壓及MMP-9含量 使用微量吸液管在外眥部淚湖取50 μL淚液樣本，采用WAPRO 5520露點滲透壓儀(美國wescor公司)測量淚液滲透壓；取20 uL淚液樣本，采用免疫印跡試劑盒(美國Invitrogen)檢測MMP-9含量。

1.3 干眼的診斷標準 癥狀陽性(OSDI>20分)，且體征(TBUT、CFS、SⅠt)至少有一項陽性，可診斷為干眼。

2 結果

2.1 DM患者的眼表特征 DM患者的OSDI為(25.87±9.62)分，其中無明顯癥狀15眼，輕度癥狀74眼，中度癥狀103眼，重度癥狀10眼。TBUT陽性135眼(66.83%)，CFS陽性90眼(44.55%)，SⅠt陽性180眼(89.10%)。無明顯癥狀和輕度癥狀患者中，TBUT陽性56眼(62.92%)，CFS陽性45眼(50.56%)，SⅠt陽性73眼(82.02%)；中度癥狀患者中，TBUT陽性73眼(70.80%)，CFS陽性42眼(40.78%)，SⅠt陽性98眼(95.15%)；重度癥狀患者中，TBUT陽性6眼(60.00%)，CFS陽性3眼(30.00%)，SⅠt陽性9眼(90.00%)。共確診干眼患者108眼，占53.47%。如果不考慮OSDI評分，CFS、TBUT、SIt符合至少有一項陽性的患眼共183眼，占90.59%。

2.2 淚液滲透壓、MMP-9對干眼的診斷效能 DM患者的淚液滲透壓為(313.25±6.93)mOsm/L，淚液MMP-9含量為(55.69±17.55)ng/mL。ROC曲線分析顯示，淚液滲透壓、淚液MMP-9診斷干眼的AUC分別為0.767、0.632，P均<0.05。淚液滲透壓>314.05 mOsm/mmol時診斷干眼的靈敏度為0.738，特異度為0.667；淚液MMP-9含量>35.50 ng/mL時診斷干眼的靈敏度為0.622，特異度為0.700。見表1。

表1 淚液滲透壓及淚液MMP-9對干眼的診斷效能

3 討論

Milner等[7]報道，準備接受白內障手術的患者中，60%的患者無眼表癥狀，但50%的患者CFS陽性。無明顯癥狀但存在體征異常的患者若術前未及時干預，將影響手術預后。本研究202眼中，根據OSDI評分，無癥狀、輕度癥狀、中度癥狀分別占7.43%、36.63%、50.99%，重度癥狀僅占11.24%。在無癥狀及輕度癥狀患者中，CFS陽性患者占50.56%，而重度癥狀患者CFS陽性僅占30.00%，無癥狀及輕度癥狀患者的角膜上皮損傷發生率明顯高于重度癥狀患者。部分患者即使已有明顯角膜染色，患者仍僅有輕微異物感，甚至無不適。表明DM患者癥狀與體征嚴重分離，OSDI評分并不能真實反映DM患者的眼表損傷程度。

角膜是人體末梢神經最為豐富的器官，為皮膚的300倍，對外界刺激及自身損傷的感知十分敏感[8]。當角膜上皮受到損傷，眼表光滑度下降，瞬目時摩擦增大，且角膜神經末梢暴露，導致患者異物感、燒灼感明顯。而DM患者眼部敏感性下降，多數DM干眼患者沒有明顯癥狀，未引起患者重視，及至就診時已發展為重度干眼。研究顯示，共聚焦顯微鏡下DM患者角膜上皮下及基質內神經叢出現斷裂，密度減少，長度變短，走行曲折、分叉[9，10]。汪美奐等[11]報道，DM患者眼表神經會出現連續或斷裂的串珠樣高反光結構，上皮內神經叢消失。DM患者因眼表神經纖維受損，導致角膜敏感度下降，眼表淚膜穩定性下降，淚液分泌量減少，淚液滲透壓升高，以及一定程度的角膜上皮損傷造成的干澀、刺痛、異物感等異常眼表感覺也可能無法正常感知。如果按照現行的干眼診斷標準，強調必須有眼表不適癥狀方可診斷，本研究干眼發病率為53.47%，角膜敏感度下降的患者無法及時確診干眼；但如果不考慮癥狀僅依靠體征診斷，DM患者干眼發病率高達90.59%。因此，為了真實反映DM患者的干眼發病率，癥狀是否為必要條件值得商榷。

國際淚膜與眼表協會2017年干眼專家共識指出，干眼患者的眼表不適癥狀主要由角膜上皮損傷及淚液滲透壓升高引起[12]。既往研究顯示，干眼患者的淚液滲透壓及淚液MMP-9含量升高[13～15]。高糖及炎性因子引起的淚腺及杯狀細胞損傷導致淚液水液及黏蛋白分泌量的降低[15]，以及淚液中炎性因子含量升高，均可引起淚液滲透壓變化。因此，淚液滲透壓對DM患者干眼的診斷價值可能比非DM干眼患者更有意義。臨床上，DM患者雖然暫時沒有出現淚液分泌量明顯減少、角膜上皮著染、淚膜破裂時間縮短的體征，但已經有明顯炎性因子含量升高，可酌情給予神經營養、抗炎治療。本研究采用ROC曲線分析淚液滲透壓及淚液MMP-9含量對干眼的診斷價值，結果顯示，淚液滲透壓診斷干眼的AUC為0.767，淚液滲透壓>314.05 mOsm/mmol時診斷干眼的靈敏度為0.738，特異度為0.667；淚液MMP-9診斷干眼的AUC為0.632，淚液MMP-9含量>30.50 ng/mL時診斷干眼的靈敏度為0.622，特異度為0.700。表明淚液滲透壓作為干眼診斷指標靈敏度較好，但特異度較差；淚液MMP-9含量作為干眼診斷指標靈敏度較差，特異度較好，可一定程度上提示患者發生干眼，但尚不能作為診斷干眼的單一指標，需結合眼表體征檢查。

綜上所述，DM患者的眼表癥狀和體征嚴重分離，DM患者干眼患病率遠高于既往報道的發病率。對于確診DM的患者，沒有明顯眼表癥狀者也應當根據情況進行干眼檢查，以免出現漏診，延誤治療，導致嚴重的并發癥；淚液中MMP-9含量及淚液滲透壓升高可結合干眼相關眼表體征作為診斷干眼的參考指標。