新型冠狀病毒肺炎患者合并肝損傷的回顧性分析

梁棟 陳北方 彭坤 張鼎

2019年12月，湖北武漢出現多例不明原因肺炎患者，后經證實致病病原體為新型冠狀病毒(novel coronaviruses，nCoV)，WHO將該病毒命名為2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)，將感染2019-nCoV的疾病命名為冠狀病毒病-19(coronavirus disease 2019，COVID-19)，我國將感染2019-nCoV引起的肺炎命名為新型冠狀病毒肺炎(novel coronavirus pneumonia，NCP)[1-3]。隨著收治患者人數的增加及病情的進展，部分病例出現不同程度肝損傷。首例NCP患者的病理解剖表明，NCP患者的肝組織存在輕度肝小葉匯管區活動性炎癥病變，其引起的肝損傷需引起重視[4]。現將38例NCP患者的臨床資料進行回顧性分析，進一步了解NCP合并肝損傷的臨床特征及影響因素，旨在為該病的診療提供參考。

資料與方法

一、研究對象

筆者為支援武漢醫療隊成員，選取中部戰區總醫院2020年1月10日至2020年2月20日收治的NCP確診病例 38例，所有病例均符合《新型冠狀病毒肺炎診療方案(第七版)》[5]診斷標準。收集38例患者的一般情況(年齡、性別、基礎疾病)、肝功能(ALT、AST、TBil、白蛋白)、血常規(白細胞計數、淋巴細胞計數、血小板計數)、炎癥指標(白介素6、C反應蛋白、鐵蛋白)等資料。

二、肝損傷診斷標準

當患者肝功能符合以下1項或1項以上，即為肝損傷：(1)ALT>40 U/L；(2) AST>40 U/L；(3)TBil>20.5 μmol/L。

三、疾病的分型與分組

根據診療方案[5]，COVID-19可分為輕型、普通型、重型和危重型，其中輕型和普通型為非重癥組，重型及危重型為重癥組。此外，根據有無肝損傷，可將38例患者分為肝損傷組和肝功能正常組。

四、統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差表示，兩組數據比較采用t檢驗；計數資料采用率(%)描述，采用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統計學意義。

結 果

一、一般情況

38例患者中，男性23例(60.5%)，女性15例(39.5%)；年齡25～90歲，平均(49.9±13.4)歲；12例合并基礎疾病(糖尿病、冠心病、高血壓等)；既往均無病毒性肝炎、藥物性肝損傷、酒精性肝損傷以及自身免疫性肝病。肝損傷組13例(34.2%)，合并基礎疾病者5例(38.5%)，高于肝功能正常組(7/25，28.0%)，但差異無統計學意義(P>0.05)。38例患者中，ALT升高12例(31.6%)，最高可達298 U/L；AST升高6例(15.8%)，最高可達126 U/L；TBil升高3例(7.9%)，最高可達49.6 μmol/L。肝損傷程度均較輕，予適當保肝治療后均好轉。13例肝損傷患者中，入院時即有肝損傷1例(7.7%)，入院10 d內出現肝損傷3例(23.1%)，入院10 d后出現肝損傷9例(69.2%)。

二 肝損傷組與肝功能正常組血常規對比情況

38例患者中，白細胞計數減少或正常35例(92.1%)，淋巴細胞計數減少28例(73.7%)，血小板計數減少2例(5.3%)。肝損傷組與肝功能正常組的白細胞計數、血小板計數均無明顯差異，肝損傷組淋巴細胞計數低于肝功能正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

三、肝損傷組與肝功能正常組炎癥指標對比情況

38例患者中，IL-6升高15例，CRP升高21例，鐵蛋白升高22例。肝損傷組IL-6升高7例(53.8%)，CRP升高8例(61.5%)，鐵蛋白升高7例(53.8%)，肝功能正常組IL-6升高8例(32.0%)，CRP升高13例(52.0%)，鐵蛋白升高15例(60.0%)。兩組肝損傷組與肝功能正常組的CRP升高比例、鐵蛋白升高比例均無明顯差異。肝損傷組IL-6升高比例高于肝功能正常組，差異有統計學意義(P<0.05)。

四、重癥組與非重癥組肝功能指標對比情況

依據分型標準，輕型8例，普通型20例，重型6例，危重型4例，即非重癥組28例，重癥組10例。重癥組肝損傷5例(50.0%)，高于非重癥組(8/28=28.6%)，差異有統計學意義(P<0.05)。重癥組ALT、AST、TBil均高于非重癥組，差異有統計學意義(P<0.05)；重癥組Alb低于非重癥組，差異有統計學意義(P<0.05)。

討 論

NCP患者雖以呼吸系統受損為主要表現，但其合并肝損傷報道越來越多。肝臟是人體重要器官，肝功能受損會影響疾病預后，故應對NCP合并肝損傷患者高度關注。本研究結果顯示，肝損傷發病率為34.2%，與文獻報道的14%～51%一致[6]。有文獻表明，合并基礎疾病的NCP患者更易出現肝損傷[7]，但本研究提示二者并無相關關系，不排除與樣本量較小有關，有待進一步研究。本研究中，肝損傷以ALT升高為主，發生率為31.6%，AST、TBil升高率分別為15.8%、7.9%，且總體損傷程度輕，經治療后均可好轉，與既往研究基本相符[7-8]。13例肝損傷患者中，大多數(69.2%)發生于入院10 d之后，入院時肝損傷發生率僅為7.7%，與姚娜等[9]研究大體一致，但汪姝惠等[10]研究提示，入院時肝損傷發生率高達67.4%，考慮與其收治患者病情較重有關。

表1 肝損傷組與肝功能正常組血常規對比情況

表2 重癥組與非重癥組肝功能指標對比情況(±s)

NCP合并肝損傷的原因考慮有以下幾個方面：(1)細胞因子風暴綜合征。細胞因子風暴綜合征指機體受微生物感染后，促炎性細胞因子水平急劇升高導致免疫系統失調的現象[11]。NCP患者輕則表現為發熱、頭痛、乏力等，重則出現多器官功能衰竭、甚至死亡，其病情由輕到重的轉變很可能就是細胞因子風暴所致，而淋巴細胞減少與IL-6升高為較為突出的表現[12]，直接影響預后。本研究中，肝損傷組的淋巴細胞計數低于肝功能正常組，IL-6升高比例高于肝功能正常組，表明淋巴細胞減少和IL-6升高與肝損傷的發生密切相關。(2)藥物性肝損傷。在治療中，NCP患者使用藥物種類、數量繁多，極易出現藥物性肝損傷，如抗病毒藥物(利巴韋林、奧司他韋、阿比多爾、洛匹那韋、利托那韋等)、解熱鎮痛藥(對乙酰氨基酚、布洛芬等)，部分患者心理負擔重、睡眠差，服用精神類藥物(艾司唑侖、右佐匹克隆、米氮平等)，重癥患者還會使用劑量不等的激素。加之該病病程較長，長時間使用藥物更易出現藥物性肝損傷。本研究中，肝損傷多發生于入院10 d后，考慮與藥物性肝損傷有一定關聯。需要指出，中藥在NCP的治療起到重要作用，但中藥相關肝損傷也應高度關注。(3)2019-nCoV對肝臟的直接損傷。研究表明[13]，2019-nCoV以血管緊張素轉酶2(Angiotensin-convertingenzyme 2，ACE2)作為進入細胞的受體， ACE2 在肝細胞的表達極低，主要在膽管上皮細胞表達，其對膽管細胞感染和損害亦可能引起肝損傷。但有文獻顯示[7,14]，NCP患者堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶并無明顯升高，故認為2019-nCoV并不直接導致肝損傷。(4)缺血缺氧損傷。NCP患者氧合能力下降，導致組織缺氧，乳酸代謝增加，影響酸堿平衡，加重內環境紊亂[8]。部分NCP患者在治療中出現心肌損傷，甚至急性暴發性心肌炎，可使回心血流受阻，引起門靜脈壓力升高、肝竇淤血，加重肝細胞缺血缺氧，從而導致肝損傷[13]。本研究中，重癥組肝損傷比例明顯高于非重癥組，且重癥組的ALT、AST、TBil水平均高于非重癥組，表明重癥NCP患者肝損傷發生率更高，肝功能水平明顯差于非重癥患者，間接表明缺血缺氧為肝損傷的一個重要因素。需要指出，該研究中重癥NCP患者白蛋白下降明顯，考慮主要與重癥患者一般狀況差、蛋白質攝入不足，發熱、氣促和呼吸頻率增快導致消耗增多有關，因為肝損傷程度總體較輕，并不能導致白蛋白合成明顯減少。

綜上所述，NCP患者肝損傷發生率34.2%，以ALT升高為主，損傷程度較輕，多發生于入院10 d之后。淋巴細胞減少和IL-6升高與肝損傷的發生密切相關，重癥組肝損傷發生率更高，肝功能水平明顯差于非重癥組。但本研究中，樣本例數少，缺少部分肝功能指標(堿性磷酸酶、谷氨酰轉肽酶)、炎癥指標(血沉、免疫球蛋白、淋巴細胞亞群分析)以及凝血功能監測，需在后續的研究中加以完善。