治療骨關節炎的糖皮質激素類關節腔注射緩控釋制劑研究進展

梁瑀彤

（遼寧大學藥學院，遼寧 沈陽）

0 引言

因關節腔內無菌性軟骨的退變、損傷等而引起的老年高發軟骨性關節炎（Osteoarthritis, OA）作為一種骨科疾患，如何幫助患者達到安全長效、緩解疼痛藥物治療的良好效果已經進一步成為現階段的臨床研究糖皮質激素類藥物用于關節腔內靜脈注射的研究重點[1]。

1 骨關節炎治療研究概況

本病是最常見的一種慢性關節炎和軟組織功能退化病變性慢性骨關節疾病，其臨床病理變化主要表現包括軟骨關節和滑膜的炎癥、軟骨組織的破壞、骨贅組織的形成以及關節軟骨滑膜下粥樣硬化。在慢性骨關節炎的預防和治療中，最有前景的治療方法就是制備能夠長期控制和緩釋的載藥體系（Drug Delivery System, DDS），更高效持久地臨床預防和治療慢性的骨關節炎。

2 注射型緩釋制劑的研究概況

注射型緩釋制劑（SRI）的作用有：（1）可長時間地維持注射性病變藥物的主要藥理活性。（2）同時可以給治療患者病變部位長時間維持較高藥物濃度，提高治療效果。（3）同時可以有限度地增加或盡量減少直接向病變的部位給藥次數，提高了藥物對患者的生理順應性。（4）直接向患者病變的部位注射性給藥，降低了系統的藥物毒性[2]。

3 常見的關節腔注射治療骨關節炎的方法

膝關節腔內注射治療骨關節炎的方法較多，目前該病的診斷和治療主要可以分為手術治療及非手術治療。由于膝關節腔內注射治療旨在延緩膝關節疾病的進展、促進膝關節軟骨的再生，因此非手術成為診斷和治療慢性膝關節骨關節炎的新治療方向。

3.1 關節腔內注射糖皮質激素

糖皮質激素用于關節注射給藥是一種可以有效減輕膝關節慢性骨關節炎疼痛的有效治療方法，而且使用者應在膝關節炎癥征象明顯出現時立即停止使用。Bannuru RR 等[3]的臨床研究結果比較了在膝關節腔內注射透明質酸與其他糖皮質激素聯合治療骨關節炎的臨床效果。

3.2 關節腔內注射透明質酸

透明質酸的黏度和良好的彈性使其可以同時作用并兼有對于膝關節的潤滑和對運動減震的重要功能和作用。

3.3 關節腔內注射富血小板血漿

富血小板的血漿主要是來源于離心全血，可以直接地獲得相對濃度高于基礎的血小板濃度。它可以直接治療肌腱和軟骨韌帶的損傷，還可以治療嚴重的膝關節肌腱和慢性軟骨韌帶關節炎等肌腱和慢性軟骨韌帶的損傷。

3.4 關節腔內注射干細胞

這種從人體干細胞組織分離出來的間充質干細胞（MSC）具有干細胞自體的免疫功能和對組織的調節、修復和對干細胞抗炎的特性。

4 用于關節腔注射的緩控釋系統

近年來，研究者們設計和開發了各種不同的緩控釋微粒分散藥物的系統，大大減少了患者在關節腔內重復用藥的時間和次數，提高了微粒分散患者的安全性和順應度。

4.1 微球制劑

微球是一種小顆?；蚯驙畹母叻肿泳酆衔飳嶓w，通常粒徑在1～500 μm。聚乳酸（PLA）及聚乳酸- 羥基乙酸共聚物（PLGA）在國內作為緩控釋藥物載體應用較多[4]。PLA與PLGA 均可在體內緩慢地被生物降解，最終產物主要是溶液中的水和二氧化碳[5]，提高了安全性也達到了控制長效緩釋藥的主要目的。

4.2 脂質體

脂質體浸泡是一種用于構成形狀稍微有些類似于一種微生物的脂質細胞膜微小囊泡球狀結構的雙載體分子的一層微小的囊狀浸泡，具有良好的藥物緩釋、靶向治療特性。

4.3 納米粒

納米粒子系統粒徑在1～1000 nm，固態天然或人工合成的類脂一般作為它主要的載體，它有快速降解、生物化學相容性好、毒性低等諸多優點。

4.4 原位凝膠

原位交聯固體凝膠形成后可以立即在人體用藥的部位及其溶液的狀態和結構上發生相對應的轉變，然后成為一種化學交聯狀態的制劑。

5 常見的作為緩釋制劑載體的高分子聚合物

近年來，高分子聚合物材料的研究和應用越來越廣泛，尋找安全有效的高分子聚合物材料和緩控釋制劑載體以及用于膝關節腔藥物注射的技術也是目前生物學研究的重要技術熱點之一。

5.1 聚已酸內酯（Polycaprolactone, PCL）

聚已酸內酯（Polycaprolactone, PCL）易降解、藥物易透過、生物相容性好。Ocaly 等[6]制備了生物化學相容性良好又緩釋的曲安奈德、雷洛昔芬脂肪酸和曲安奈德-雷洛昔芬微球。

5.2 聚乳酸（Polylactide, PLA）

聚乳酸（polylactide,PLA）具有生物化學降解性、靶向性、生物化學相容性、緩釋速度和效果較好的優點。在生物體內最終經過氧化酶分解可以形成二氧化碳和少量的水。

5.3 聚乳酸-羥基乙酸共聚物[Poly（Lactic-co-glycolic Acid）, PLGA]

聚乳酸- 羥基乙酸的共聚物[Poly（Lactic-coglycolicacid）, PLGA]微球是乳酸與羥基乙酸以不同降解比例的嵌段方式共聚形成，在生物體內最終經過氧化酶分解可以形成二氧化碳和少量的水。

5.4 殼聚糖（Chitosan, CS）

CS 會被人體降解為對于人體完全健康無毒，無任何可能致癌、致畸、致突變的氨基葡聚糖，同時這種氨基葡聚糖易被其他人體直接吸收，無抗原性，不致敏，無藥物中毒和急性溶血。

5.5 明膠（Gelatin）

明膠作為一種通過氨基酸與肽交聯相互作用形成的產物，生物相容性好，并且明膠價格低廉、體內可降解。不具有不同的等電點和分子量的明膠（a 型）和堿法等電點的明膠（b型）是通過不同等電點和水解處理過程制備的。

6 糖皮質激素類藥物抗炎作用機理及抗炎強度

糖皮質激素（Glucocorticoid, GC）的具體抗炎作用和機制具體分為以下兩個主要的方面[7]。

6.1 糖皮質激素非基因水平的調控作用

（1）GC 可以通過抑制改變溶酶體對血管的通透性和血管的張力。（2）GC 可以通過抑制溶酶體中厭氧自由基的作用來抑制和減輕對肉芽組織的損傷。（3）GC 可以通過抑制減少溶酶體對各類酶的抑制酸性膠原蛋白釋放的作用來抑制肉芽組織炎癥的發生和過程。（4）GC 可以通過減少抑制肉芽細胞組織中酸性膠原蛋白的生成,抑制成纖維細胞。（5）GC 可以通過抑制粒細胞介質所需的一些關鍵蛋白酶的合成和基因表達來明顯地抑制炎癥。（6）GC 減少一氧化氮和中性黏附粒細胞分子的生成來減輕炎癥癥狀、減少炎癥部位的中性血漿滲出。

6.2 糖皮質激素抗炎作用基因調控機制

GC 蛋白對抗炎作用基因的轉錄活性調控主要是存在于分子和細胞質中的糖皮質激素受體（GR）。GR 有分為α 和β 兩種亞基。GR-α 蛋白可以是通過與目標細胞同源的GC和GC 蛋白結合形成熱休克蛋白復合物來對細胞進行轉錄活性修飾抑制影響目標細胞抗炎作用基因的轉錄抑制功能和細胞轉錄活性。GR-β 可以通過形成一個同源的二聚體與DNA 等相結合，見表1。

表1 臨床上常用糖皮質激素類藥物抗炎作用強度對照

7 總結與展望

2017 年10 月，FlexionTherapeutics 的一種膝關節炎的注射型止痛藥zilretta 被FDA 批準[8]。該藥品是緩慢釋放型類固醇止痛劑，主要成分為曲安奈德。每一個小顆粒直徑大約為45 μm，表面有約為500 nm 的小孔，它由小孔慢慢釋放，從而能夠延長藥效，這對我們研制新型高效的糖皮質激素類緩釋微球有了新的更多的啟示。

作為研究者，我們希望能有越來越多的性質優良、藥效與安全性好、且能夠減輕患者痛苦提高順應度的糖皮質激素類緩控釋制劑能夠用于骨關節炎的治療，為醫藥行業奉獻力量。