長春地辛治療原發性免疫性血小板減少癥臨床有效性分析

潘旭旭,王 弘

0 引言

免疫性血小板減少癥(ITP)是多種免疫細胞及效應分子參與導致血小板破壞增多或生成不足的疾病統稱[1-2]，定義為血小板計數<100×109/L，其發病率呈逐年上升趨勢[3-4]。對現有ITP治療無反應的患者往往復發頻繁,不良反應嚴重,生存質量差,因此,仍然需要新的策略來改善ITP患者的預后。長春新堿是一種傳統的免疫抑制劑,因其具有抑制巨噬細胞吞噬作用而被應用于ITP治療[5-7]，且費用低廉，其不良反應包括輕度的、可逆的周圍神經病變和罕見的中性粒細胞減少癥。本文回顧性研究長春地辛在ITP中的療效，探討其適應證。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集我院2015年1月至2019年5月收治的原發性ITP患者30例，根據病程持續時間將ITP分為3型：新診斷(ND),病程≤3個月；持續性ITP(P)，病程為3～12個月；慢性ITP(C)，病程>12個月。

納入標準:①ITP診斷符合兒童原發性免疫性血小板減少癥診療規范(2019年版)診斷標準：血小板<100×109/L[8]；②至少一種常規治療(糖皮質激素、丙種球蛋白)失敗；③注射至少一次長春地辛(VDS)；④骨髓檢查：巨核細胞增多或正常，伴成熟障礙，符合ITP骨髓象。排除標準:潛在的免疫系統疾病、淋巴增生性疾病和急性病毒感染等導致的繼發性血小板減少。

1.2 治療方法 長春地辛(杭州民生藥業有限公司生產，批準文號:國藥準字 H20057028，規格:1 mg) 1～4 mg，靜脈滴注，每周 1 次，共2～4 次，治療期間密切觀察患者臨床出血表現。

1.3 療效標準 根據2012年成人原發免疫性血小板減少性紫癜診斷與治療中國專家共識擬定的療效判斷標準[9]：①完全反應：治療后血小板升至100×109/L，無出血癥狀；②有效：治療后血小板升至30×109/L或比基礎血小板計數增加 2 倍，無出血癥狀；③無效：治療后血小板低于 30×109/L或計數增加不到基礎值的 2 倍，有出血癥狀。在定義完全反應或有效時，應至少檢測 2 次，其間至少間隔7 d。

1.4 療效評定標準 治療有效：患兒無出血癥狀，血小板計數較基礎值增加2倍以上或>30×109/L；治療無效：未達上述標準。

2 結果

30例患者有效16例(53.3%)，無效14例(46.7%)，所有患者均曾接受過至少一種治療方案。

2.1 兩組患者一般資料比較 長春地辛治療有效組和無效組抗核抗體陽性率比較差異有統計學意義(P<0.05)，兩組患者性別構成、年齡、病程、既往對丙球或(和)激素治療無效等臨床資料比較差異無統計學意義 (P>0.05)，見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.2 兩組患者治療前單核細胞計數及血小板參數比較 兩組患者治療前有效組血小板寬度17.42%±3.87%、大血小板比率43.40%±9.22%,無效組血小板寬度12.04%±3.63%、大血小板比率30.44%±10.81%,組間比較差異有統計學意義(P<0.05)。在治療前，兩組單核細胞計數、血小板計數比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前單核細胞計數及血小板參數比較

2.3 兩組患者在骨髓增生程度及巨核細胞數量方面比較 30例患者中，3例骨髓像缺失，27例ITP患者，骨髓增生明顯活躍19例(70.4%),增生活躍8例(29.6%),兩組患者骨髓增生程度及巨核細胞數量比較差異無統計學意義,見表3。

表3 兩組患者骨髓增生程度及巨核細胞數量比較

2.4 兩組患者骨髓粒細胞及有核紅細胞比較 兩組患者骨髓粒細胞及有核紅細胞比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表4 兩組患者髓粒細胞及有核紅細胞比例比較

3 討論

ITP是一種自身免疫性疾病，其特征是自身免疫介導的血小板破壞和血小板生成受損，巨噬細胞是ITP發展中的必需細胞。一方面，作為一種抗原呈遞細胞(APC)，巨噬細胞引發一系列反應，持續刺激B細胞的增殖和活化，導致血小板生成障礙；另一方面，巨噬細胞是血小板破壞的最終執行者，可以吞噬Fc受體介導的血小板，激活補體系統，導致血小板持續破壞[10]。Feng等[11]發現，ITP患者脾臟和外周血中經典活化巨噬細胞比例明顯高于健康人群。長春地辛可以與微管蛋白結合并抑制巨噬細胞的吞噬作用[12-13]，減少血小板破壞，同時可刺激巨核細胞促進血小板的生成。

骨髓為巨核細胞分化成熟的主要場所，骨髓造血微環境的穩態維持尤為重要，其中任何一個調節因素發生改變或異常均對血小板生成產生顯著影響[14]。本研究表明，有效組PDW、P-LCR顯著高于無效組，抗核抗體陰性緩解率高于陽性組，而兩組骨髓巨核細胞數量比較差異無統計學意義，機制是抗血小板自身抗體能夠與巨噬細胞上表達的Fcγ受體結合，刺激自身反應的T細胞，從而啟動各種免疫反應引發血小板破壞[10，15]。另外，自身抗體與巨核細胞結合抑制其成熟，還可影響血小板生成素(TPO)驅動血小板生成,不能使血小板水平正?；痆10，14，16]，使PDW、P-LCR升高，成熟度下降。長春地辛可早期破壞巨噬細胞，從免疫上游中止其反應，降低抗原提呈效應，抑制抗血小板抗體的產生，從而逐漸減少自身抗體的數量和致敏性，使血小板計數長期穩定，療效長期維持。

治療無效組常合并抗核抗體陽性，考慮治療失敗與自身免疫失耐受有關。自我耐受的喪失是ITP發展的核心：自身反應性克隆擴增、親和力成熟、抗原決定簇擴散、自身抗體譜的功能多樣化以及記憶性細胞亞群凋亡障礙等進一步使血小板破壞增加。長春地辛主要是抑制免疫系統功能，而不能誘導機體對自身抗原耐受，所以治療失敗。Semple等[17]首次報道ITP中CD4+Th細胞存在缺陷。隨后研究證實，ITP患者外周血調節T細胞數量減少，細胞因子分布異常和Th1/Th2平衡改變[18]。

筆者在研究中發現，初診的暴發性ITP患者，尤其是在激素及丙球治療無效的基礎上，對長春地辛有較好的療效并且可獲得完全緩解，可能與抗原的快速清除有關，避免了抗原持續刺激引發體內免疫功能紊亂。Audia等[19]也得出同樣結果。所以早期快速有效治療尤為重要。缺點是患兒例數較少。

在治療ITP的有效方法中，利妥昔單抗的適應證和療效與VCR相似[20-23]，但兩種藥物在經濟上表現出很大反差，所以在激素及丙種球蛋白治療無效或依賴的基礎上，長春地辛是良好的選擇，尤其是針對抗核抗體陰性以及血小板寬度、大血小板比率升高的患者。