不同劑型對兒童丙戊酸血藥濃度的影響

趙思邈，姜德春，王雅葳，李曉玲*

0 引言

癲癇是一種常見的慢性神經系統疾病[1-2]。兒童癲癇的發病率約為成人的2倍[3]。口服抗癲癇藥物是大多數癲癇患兒的首選治療方法[4]。丙戊酸鈉(Valproate,VPA)是全面強直-陣攣發作、強直發作、陣攣發作、肌陣攣發作和失張力發作等多種發作類型的唯一初始單藥治療首選藥物[5]，臨床應用廣泛。目前已有口服液、緩釋片、普通片等多種劑型。神經精神藥理學與藥物精神病學協會(AGNP)的藥物治療監測指南(2011版)[6]中指出，VPA治療過程中應進行血藥濃度監測(Therapeutic drug monitoring,TDM)，其推薦級別為“1級(強烈推薦)”。實際臨床工作中，影響VPA血藥濃度的因素有很多，醫生對VPA劑型的選擇更是存在許多不確定性。本文通過收集我院癲癇患兒VPA血藥濃度監測情況，初步分析VPA劑型對血藥濃度的影響，以期為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 收集2018年11月1日至2019年6月30日于我院兒科進行VPA血藥濃度監測的病例。納入標準：①符合國際抗癲癇聯盟癲癇及綜合征診斷標準，癲癇診斷明確；②年齡≤14周歲；③服用丙戊酸鈉緩釋片或口服液，連續用藥至少5 d；④送檢血樣為合格血樣(VPA達到穩態，清晨服藥前空腹采集靜脈血測定血藥濃度)。排除標準：病例資料不完整的患者。

1.2 藥品 丙戊酸鈉緩釋片(0.5 g)，賽諾菲(杭州)制藥有限公司；丙戊酸鈉口服溶液(12 g∶300 ml)，賽諾菲(杭州)制藥有限公司。

1.3 血樣收集與測定 患兒服用VPA達穩態血藥濃度后(5～7 d)，取清晨空腹服藥前靜脈血4 ml測定血藥谷濃度。檢測儀器為雅培i2000SR免疫化學發光儀。

1.4 資料收集 收集符合入排標準的患者信息。從住院病歷、門診血藥濃度審核單中獲取以下信息：①性別、年齡、身高、體重等資料；②VPA劑型、用法用量、合并用藥、末次服藥時間、采血時間、血藥濃度測定結果。

2 結果

2.1 一般情況 本研究共納入癲癇患兒654例，共測定1 142例次血藥濃度。所有患兒中男416例(63.61%)，共測定748例次(65.50%)血藥濃度，女238例(36.39%)，共測定394例次(34.50%)血藥濃度，男女比例約為1.75∶1。平均年齡7(5,9)歲。最小年齡5個月，最大年齡14周歲。體重26.0(19.5,35.0)kg，身高125(110,140)cm，日劑量620(480,750)mg，平均血藥濃度(67.71±18.03)μg/ml。

2.2 VPA血藥濃度分布 654例患者共進行了1 142例次VPA谷濃度測定，血藥濃度監測結果在9.18～129.65 μg/ml之間，平均血藥濃度為(67.71±18.03)μg/ml。根據《中華人民共和國·臨床用藥須知》(2010版)規定：血清VPA有效濃度范圍是50～100 μg/ml,1 142例次血藥濃度監測中，血藥濃度低于治療窗范圍的占15.85%，高于有效濃度范圍內的占3.59%。見表1。

表1 血清VPA血藥濃度監測結果分布

2.3 VPA血藥濃度達標相關因素Logistic回歸分析 以血藥濃度為因變量，以年齡、性別、劑型、公斤體重日劑量、合并用藥(肝藥酶誘導劑)為自變量，根據二元Logistic回歸分析的要求對自變量進行賦值，見表2。結果表明，劑型、公斤體重日劑量對丙戊酸鈉血藥濃度有顯著影響(P<0.05)。見表3。

表2 Logistic回歸分析自變量賦值

表3 二元Logistic回歸分析結果

2.4 VPA口服液和VPA緩釋片與VPA血藥濃度的相關性 口服液組、緩釋片組、口服液和緩釋片聯用組(聯用組)的平均血藥濃度比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表4。

表4 不同丙戊酸鈉給藥方案與丙戊酸血藥濃度的相關性

2.5 VPA不同劑型給藥方案日劑量情況 目前,說明書推薦的常規給藥劑量為20～30 mg/kg，口服液組、緩釋片組、聯用組每公斤體重給藥日劑量情況見表5。緩釋片組、聯用組超劑量用藥人數較少，三組比較差異無統計學意義(P=0.37)。

表5 不同劑型給藥方案VPA用藥劑量比較[例(%)]

2.6 不同VPA劑型給藥方案癲癇發作控制情況比較 各給藥方案下癲癇發作控制(無發作)和未得到控制(有發作)情況如表6所示。聯用組無發作患者比例最高(69.23%)，其次為緩釋片組(66.10%)和口服液組(56.24%)，三組比較差異有統計學意義(P<0.05)。

表6 不同劑型給藥方案療效比較[例(%)]

3 討論

3.1 VPA血藥濃度監測情況分析 本研究收集了8個月的兒童VPA血藥濃度監測數據，共計654例患兒測定了1 142例次血藥濃度。與國內許多文獻報道相比較，我院就診的癲癇患兒數量較多。同時，患兒年齡最小為0.5歲，最大14周歲，年齡跨度范圍廣。本研究入組患者男女比例為1.75∶1，與國內文獻報道的男女比例相近[7-8]。因此，本研究結果可信，具有一定的代表性和外推性。根據《中華人民共和國·臨床用藥須知》(2010版)規定：血清VPA有效血藥濃度范圍是50～100 μg/ml。1 142例次血藥濃度監測中，920例次血藥濃度結果在有效濃度范圍內，占比80.56%，血藥濃度達標率較高。與VPA治療窗較寬、按照20～30 mg/(kg·d)經驗性給藥后血藥濃度達標率較高有關。而在臨床實際工作中，醫生通常會為每個患兒確定最合適的目標血藥濃度，即進一步縮小治療窗。因此，許多患兒即使已達公認的VPA治療窗(50～100 μg/ml)，仍然需要進一步調整劑量以獲得最佳濃度和療效。

作為我國兒童使用最多的抗癲癇藥物，VPA生物利用度高,蛋白結合率高，相同給藥劑量下個體間血藥濃度差異很大，體內清除率的變異度在13.4%～35.0%之間[9]。兒童作為特殊的群體，生理功能變化快、個體差異大，藥物代謝過程更加復雜多變。雖然血藥濃度不是決定臨床療效的唯一因素，但通過優化血藥濃度調整可以在一定程度上改善癲癇治療的臨床結局[10]。因此，評價VPA血藥濃度監測現狀，分析影響VPA血藥濃度的因素對抗癲癇藥物的個體化治療有重要的臨床意義。在藥師服務模式轉變的背景下，臨床藥師應充分發揮專業優勢，從藥學的角度關注VPA藥物選擇和劑量調整，為臨床提供合理、精準的藥學建議。

3.2 VPA日劑量與血藥濃度的關系 血藥濃度受給藥劑量、年齡、體重、VPA劑型、白蛋白水平、基因型、合并用藥等多種因素的影響[11-15]。本研究多因素回歸分析結果顯示，公斤體重日劑量和丙戊酸鈉劑型是影響我院癲癇患兒血藥濃度的主要因素。日劑量是影響VPA血藥濃度的重要因素之一，血藥濃度隨給藥劑量的增加而增加，雖然二者顯示出正相關性，但并非呈線性關系[16]。這也是VPA血藥濃度個體差異大的原因之一。近年來，隨著精準醫學的推廣，基于TDM的個體化給藥方式應運而生。但TDM僅能為藥物劑量調整提供定性建議，能量化個體差異的群體藥代動力學和藥物基因組學有望為臨床抗癲癇藥物治療提供更加個體化的、精確的用藥指導。

3.3 VPA劑型對血藥濃度的影響 Logistic回歸結果顯示，使用不同劑型給藥方案對患兒血藥濃度的影響有顯著性差異。目前臨床常用的丙戊酸鈉劑型有口服液、緩釋片、普通片3種。由于我院服用VPA普通片兒童較少，故本研究未納入服用VPA普通片的患者。本研究涉及的患兒用藥方案有單用緩釋片、單用口服液以及口服液和緩釋片聯合使用3種。我院17.08%的患者采用口服液與緩釋片聯合服用的方式。聯合組的VPA血清谷濃度較高，臨床療效優于單用一種劑型的患者，癲癇得到控制(無發作)比例最高。

不同劑型在體內的吸收、分布、代謝、排泄過程不同，對穩態谷濃度影響較大。醫生臨床經驗、患兒年齡、依從性等均會影響劑型的選擇。同時，不同劑型各有優劣。緩釋片因其特殊工藝能夠減少血藥濃度波動、維持更穩定的血藥濃度[17]，相比口服液而言在藥代動力學和藥效學方面都有一定的改善[18]。但VPA緩釋片僅能以0.25 g的梯度調整劑量，這在一定程度上增加了不良反應的發生風險。臨床有時為了防止不良反應的發生不進行加量，導致血藥濃度略低于理想范圍，癲癇控制不佳。VPA口服液劑型更適用于不能整片吞咽藥品的嬰幼兒。同時，相比緩釋片而言，口服液可以進行更加精確的劑量調整，避免劑量增減過快導致不良反應發生或治療不足的現象。但口服液在體內峰谷現象明顯，單次用量大時更易產生胃腸道刺激，部分患者只能選擇每日3次給藥的方式以減少不良反應。在臨床實際工作中，醫生常根據患者個體情況選用不同的劑型給藥。但目前臨床多采用單一劑型的方式進行治療。國內外文獻中，沒有將VPA緩釋片和口服液聯合應用的報道。我院癲癇患兒中，近1/5的兒童采用VPA緩釋片和口服液聯合使用的方式。Leppik等[18]指出，最佳的藥物治療目標是治療藥物在人體內能在較長一段時間內保持穩定和適當的血藥濃度。兩種劑型聯合使用的方式既可保持體內長時間、穩定的血藥濃度，又能達到理想的谷濃度。在不良反應方面，還能夠避免口服液藥量過大帶來的胃腸道不適。在臨床給藥方案設計時，也能夠利用口服液進行精確的劑量調整，實現了二者的優勢互補。在臨床可獲得更高的血藥濃度，在控制癲癇發作方面效果更好。由此可見，劑型對VPA血藥濃度影響較大，同時，緩釋片聯合口服液的精準給藥模式能夠實現更大的臨床獲益。

3.4 臨床藥師在藥物治療中的作用 近年來，隨著臨床藥師數量的增加，藥學干預的數量和質量不斷提升，藥師已成為醫療團隊中重要的一員。單純的醫囑審核與處方點評已不能滿足臨床實踐需求，醫藥聯合門診、藥學會診等創新服務模式逐漸得到肯定與發展。在臨床工作中，藥師應充分整合、利用專業知識，從藥學的角度實施專業干預，提升藥學服務質量。藥物劑型的選擇、不良反應監測、藥物相互作用的干預等都是藥學干預的重要內容。黃珊等[19]對臨床藥師和住院醫生采集患者用藥史的情況進行了分析，研究結果顯示，臨床藥師對患者藥物劑型相關信息的采集方面優于住院醫生，表明醫生對藥物劑型的關注程度相對不足。李志誠等[20]對1例老年癲癇合并重癥肺炎患者進行了藥學干預，根據患者情況調整了VPA劑型和抗生素的選擇，避免了緩釋片鼻飼導致血藥濃度驟然增加和VPA與碳青酶烯類抗生素的相互作用。對于兒科患者來說，劑型的選擇和劑型相關用藥教育更為重要，包括顆粒劑、散劑、口服液、泡騰片、特殊吸入裝置等。兒童熱性驚厥的治療需要兒科醫生和臨床藥師的共同合作[21]。在藥學工作者從調劑走向臨床的大趨勢下，臨床藥師應為臨床提供專業的藥學知識，從而在藥物治療的過程中發揮不可替代的作用。

3.5 局限性 首先，本研究中三組人數不均衡，可能為結果帶來一定的偏倚。第二，本研究為回顧性研究，關于療效指標未收集到具體發作次數，因此只能按照“有發作”與“無發作”進行定性分析，無法量化臨床療效。

4 小結

抗癲癇藥物的臨床應用中，大多根據發作類型、年齡、體重等選擇藥物，對劑型的考慮較少。本研究結果提示，劑型是影響丙戊酸鈉血藥濃度的重要因素之一。同時，口服液和緩釋片聯合使用的方式既能維持理想的血藥濃度，又可實現劑量的精確調整，在血藥濃度調整、控制癲癇發作方面更具優勢。臨床藥師應結合患者情況，發揮藥學專業特色，提出個體化的用藥方案，指導臨床合理用藥。