中國多中心主觀認知下降縱向研究——SILCODE方案

王曉妮 趙 忠 韓 瓔

人口老齡化使癡呆發生率在我國乃至全球范圍內快速增長，其中阿爾茨海默病(Alzheimer′s disease, AD)是引起癡呆最常見的病因之一。截至2016年，全球195個國家患有AD及其他癡呆的人數已達4000萬[1]。預計到2050年，中國僅AD癡呆患者將從600萬增長至2800萬，帶來極大的社會和家庭負擔[2]。而目前即使是針對AD癡呆前期即輕度認知障礙(mild cognitive impairment, MCI)階段治療的藥物研發結果也基本都是陰性的，因此越來越多的研究者把目光放在更早期的階段——AD臨床前期[3]。AD的病理生理過程包括淀粉樣蛋白(β-amyloid, Aβ)和tau蛋白在大腦中的沉積，以及相繼產生的神經變性，均可在癥狀出現前幾十年發生[4]。這一長達幾十年的漫長臨床前期進展過程給我們提供了寶貴的、以延遲或阻止臨床癡呆發生為目標的AD超早期干預時間窗。

主觀認知下降(subjective cognitive decline, SCD)指患者感到自我認知水平較前下降，但客觀神經心理學檢查未達到MCI或癡呆，近來被認為是AD臨床前期的指征[5]。這類人群通常會主動尋求醫學幫助，干預相對容易且費用較少。但SCD具有異質性，多種原因如正常老化、精神疾病、其他神經疾病、藥物濫用等均可能引起SCD，并且研究發現多種因素如受教育程度、性別、載脂蛋白E(apolipoprotein E，ApoE)基因型等可影響SCD人群中Aβ沉積的陽性率[6]。因此明確SCD對AD臨床前期的診斷價值，并尋找可精確定位、定量這一人群中AD臨床前期診斷的因素，對AD超早期診斷和治療至關重要。

體液檢查、神經影像和分子影像等技術的發展，為研究SCD提供了方法。淀粉樣蛋白正電子發射型計算機斷層顯像(positron emission computed tomography, Amyloid-PET)可以在活體內觀察到腦內Aβ沉積，已被納入AD診斷和研究標準[4]。tau-PET可活體觀察tau蛋白的沉積，其二代示蹤劑可高選擇性的結合tau蛋白磷酸化以后形成的雙螺旋絲(paired helical filaments, PHF)，從而為研究提供了可靠的方法。隨著3.0T磁共振機器的廣泛應用，神經影像包括結構磁共振、彌散張量成像和靜息態功能磁共振在AD的研究和診斷中發揮著越來越重要的作用，其分析手段的發展更是為深入全面的進行AD腦機制的研究提供了方法。

韓瓔教授于2017年成立了國家老年疾病臨床醫學研究中心(首都醫科大學宣武醫院)-中國AD臨床前期聯盟，目前已有180家醫院、高校和科研院所加盟[7]。通過與德國合作，借鑒德國DELCODE(DZNE longitudinal cognitive impairment and dementia study)研究在國內發起了SILCODE研究(sino longitudinal study on cognitive decline)——國內首個多中心SCD縱向研究隊列(clinicaltrail注冊號：NCT03370744)，研究流程圖見圖1[8，9]。本隊列的研究目的為明確SCD對AD臨床前期的診斷價值和對認知下降的預測價值，并建立針對SCD人群的早期診斷和轉化預測模型，筆者希望這一隊列的建立能有助于生物學標志物模型驗證及AD臨床前期研究標準等一系列流程在國內傳播實施。

圖1 SILCODE研究流程圖Aβ-PET.淀粉樣蛋白正電子發射型計算機斷層顯像；FDG-PET.葡糖糖代謝正電子發射型計算機斷層顯像；fMRI.功能磁共振

一、SCD臨床評估

1.SCD的臨床特征：隱匿起病，逐漸進展。若符合SCD-plus診斷框架，可增加其AD臨床前期的可能性[5]。此外，既往研究認知下降主訴是否持續、主訴嚴重程度及SCD病例來源(社區vs醫院)等特征均可能影響SCD人群未來發生AD的風險[10～12]。

2.SCD神經心理學檢查：神經心理學檢查包括多個認知域(記憶、語言、執行和計劃功能、注意力等)的主訴檢查、總體認知評價、不同認知域檢查、神經精神癥狀評估及日常生活能力評估?？傮w認知評價推薦使用蒙特利爾認知評估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)，對于低教育老年人可采用基礎版MoCA。認知域評估需至少包括記憶、語言和執行功能，可使用聽覺詞語學習測驗評估記憶，動物詞語流暢性和波士頓命名評估語言，形狀連線測驗評估執行功能。焦慮抑郁評估采用漢密爾頓焦慮抑郁量表或老年抑郁量表進行量化評價。精神癥狀評估采用神經精神量表。同時，研究中還可加入睡眠評估等檢查。

二、SCD實驗室檢查

1.常規實驗室檢查：AD臨床前期SCD患者無特異性改變，主要用于鑒別診斷及研究。包括血常規、血糖、血脂、肝臟和腎臟功能相關檢查、葉酸、維生素B12、甲狀腺功能相關檢查、HIV和梅毒篩查等用以除外其他可以導致認知下降的疾病。研究中也可加入免疫信息如C反應蛋白、白介素等。

2.基因檢測：ApoEε4等位基因是目前所知散發型AD最強的風險基因，研究發現攜帶ApoEε4的SCD較非攜帶者有更高的癡呆轉化風險和Aβ沉積[13]。 ApoE基因分型將有助于發現AD臨床前期SCD患者。

3.腦脊液檢測：AD患者腦脊液中 T-tau和P-tau蛋白增加，Aβ42含量下降[14]。其中腦脊液 Aβ42/Aβ40比值對于AD診斷的敏感度及特異性均優于腦脊液Aβ42，腦脊液P-tau/Aβ42比值對于腦內病理性斑塊的存在具有較高的敏感度與特異性。但一項多中心SCD研究發現，不同SCD隊列之間腦脊液Aβ42含量和陽性率存在差異，腦脊液標志物的界值有待進一步探索[15]。

4.尿阿爾茨海默病相關神經絲蛋白(AD7c-NTP)：AD7c-NTP是神經絲蛋白中的一種，研究發現尿AD7c-NTP在AD癡呆患者中上升，并且對診斷AD癡呆具有較好的敏感度和特異性[16]。同時其與腦內淀粉樣蛋白沉積之間也具有相關性[17]。但其在AD臨床前期SCD人群中的變化和對AD超早期的識別能力尚未明確。

三、SCD影像學檢查

1. 結構磁共振成像：臨床閱片上，AD臨床前期SCD患者無特異性改變，主要用于排除顱內占位、感染和腦血管病等其他中樞神經系統疾病。基于體素的研究則發現SCD患者相較于正常對照左側內嗅皮質厚度減少[18]。進一步發現Aβ陽性的SCD人群較Aβ陰性的SCD人群內側顳葉體積減少[19]。采集參數詳見中國腦成像聯盟網站(www.abimaging.org)。

2.彌散張量成像：本課題組通過構建白質網絡發現SCD患者較NC全局效率和局部效率顯著下降，且核心節點之間的連接強度下降[20]。但與MCI及AD癡呆患者不同，SCD患者關鍵節點“富人俱樂部結構”仍然保留[21]。采集參數詳見中國腦成像聯盟網站(www.abimaging.org)。

3.功能磁共振成像：本課題組比較了SCD患者與正常對照功能活動，發現SCD患者雙側頂下小葉、右側枕上回、顳下回、枕下回和小腦后葉ALFF值增加，顯示這些腦區功能活動增加[22]。并進一步發現結合低頻振幅和分頻段低頻振幅可以更好地區分正常對照和SCD人群[23]。條件允許的單位也可以采用任務態功能磁共振成像，如以內嗅皮質嗅覺行為學功能為核心的特異性任務范式設計，以檢測病理性蛋白導致的早期腦損傷[24]。采集參數詳見中國腦成像聯盟網站(www.abimaging.org)。

4.18氟標記脫氧葡萄糖-PET(18fluorodeoxyglucose-PET,18FDG-PET)：AD患者主要表現為顳頂聯合區、楔前葉和扣帶回后部低代謝，而在SCD人群中發現葡萄糖低代謝主要位于腦室周圍[25]。

5.β淀粉樣蛋白PET(beta-amyloid PET, Aβ-PET)：Aβ沉積陽性的被試對自我記憶能力更不自信，且程度與右內側顳葉、前扣帶回、右楔前葉和后扣帶回Aβ沉積相關[26]。Meta分析發現SCD人群Aβ陽性率波動在12%～43%[27]。推薦考慮AD臨床前期的SCD患者完成該項檢查。

6.tau-PET：杏仁核、內嗅皮質、海馬旁回、梭狀回、頂下小葉的tau蛋白沉積可有效鑒別AD癡呆與正常對照，準確率達93%[28]。研究發現AD臨床前期(Aβ沉積陽性)出現楔前葉、杏仁核、顳上溝、內嗅皮質、梭狀回、頂下小葉、顳下回和顳中回tau蛋白沉積的增加。tau-PET在AD臨床前期的SCD患者中的改變有待進一步研究，推薦Aβ-PET陽性的SCD患者完成該項檢查。

四、SCD診斷標準

SCD診斷標準：(1)與之前正常狀態比較，自我感覺持續的認知功能下降，且與急性事件無關。(2)經年齡、性別、受教育年限校正后，標準認知測試正常，未達到MCI診斷標準，MCI診斷標準參考Jak/Bondi的MCI神經心理學診斷標準[29]。SCD診斷流程圖見圖2。

圖2 SCD診斷流程圖MCI.輕度認知障礙； NC.正常對照；SCD.主觀認知下降；AD.阿爾茨海默病

AD臨床前期SCD診斷標準/SCD-plus診斷標準：在滿足SCD診斷標準基礎上，需滿足以下條件：①主觀感覺記憶下降而非其他認知功能下降；②發病時間<5年；③起病年齡≥60歲；④對認知減退存在擔憂；⑤自我感覺記憶力較同年齡人差；⑥認知下降得到知情者的證實；⑦攜帶載脂蛋白Eε4等位基因(ApoEε4)；⑧有AD生物學標志物的證據。其中第4條是診斷SCD-plus的必要條件，第8條是診斷AD臨床前期SCD的必要條件。

五、展 望

綜上所述，隨著對AD認識的逐漸加深和技術手段的發展，越來越多的研究聚焦于AD臨床前SCD。但由于SCD的異質性，圍繞“如何早期診斷和預測向AD進展的SCD”這一主題，仍有許多亟待解決的問題。(1)目前用于診斷的金標準主要是Aβ-PET和腦脊檢查，但前者有輻射且昂貴，后者為有創檢查，無法大規模普及。因此急需通過神經心理學檢查、實驗室檢查、影像學檢查，對比分析和聯合應用各種生物學標志物，發展臨床簡便易行的超早期AD檢測新方法。(2)仍需進一步明確風險基因及其他危險因素在SCD人群中的作用機制。(3)需大樣本縱向研究明確SCD作為AD的臨床前期指征，其生物學標志物損害特征預測正常老年人→SCD→MCI→AD 轉化的規律；同時，國內外SCD之間的差異尚未明確，未來可進一步通過多中心縱向隊列的跨文化比較，實現AD臨床前期SCD診療的國際化。最后，由于我國的AD研究起步較晚，臨床實踐中很多神經科、老年科及精神科醫生對SCD這一概念缺乏系統的認識，對AD的印象還停留在癡呆期。筆者希望通過SILCODE研究的實施，加強對SCD相關知識的普及和進一步規范診斷流程。