AAA-蛋白家族在惡性腫瘤中功能的相關研究進展 ?

羅夢 官成濃

【摘要】 AAA（與各種細胞活性相關的ATP酶）廣泛存在于幾乎所有生物體中，這一龐大的AAA-蛋白家族中各個蛋白含有單個或多個保守結構域。ATP酶的AAA超家族，包含一個同源ATP酶模塊，參與調控細胞中生物大分子相關功能，包括影響蛋白質折疊和展開、蛋白質復合物的分解、膜融合和DNA復制，進而在腫瘤細胞的增殖、凋亡、遷移、侵襲等過程中發揮介導作用。研究表明同源ATP酶模塊的失調在腫瘤發生及發展過程中起著十分重要的作用，本文集中敘述AAA-蛋白家族及其在腫瘤的發生發展的作用相關研究進展。

【關鍵詞】 AAA-蛋白 惡性腫瘤 細胞

[Abstract] AAA （atpase related to various cellular activities） is widespread in almost all organisms， and each protein in this large AAA-protein family contains single or multiple conserved domains. The AAA superfamily of atpase contains a homologous atpase module， which is involved in regulating the related functions of biological macromolecules in cells， including affecting protein folding and unfolding， protein complex decomposition， membrane fusion and DNA replication， and thus playing a mediating role in tumor cell proliferation， apoptosis， migration， invasion and other processes.Studies have shown that dysregulation of homologous atpase modules plays a very important role in tumorigenesis and development. This paper focuses on the research progress of AAA-protein family and its role in tumorigenesis and development.

人類對腫瘤的致病機制和抗腫瘤治療方法進行了長期的探索，得益于近年來迅猛發展的科學技術，對腫瘤的認識和診療技術已不單單是一個宏觀的范疇，已從宏觀的身體部位及器官形態，逐步轉向微觀的細胞和分子生物學乃至基因組學的綜合性診斷和治療。多項研究表明，AAA-蛋白參與多種細胞活動，如基因表達調控、細胞內蛋白展開和分解、細胞內膜融合、細胞周期調控等，從而影響腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲等過程。因此，諸多研究表明AAA-蛋白的失調和腫瘤的發生、發展過程有密切的關系[1]。本文將集中論述AAA蛋白家族及其在腫瘤發生發展中的功能的相關研究進展。

1 AAA-蛋白家族基本特征

AAA蛋白（與多種細胞活動相關的ATP酶）構成Walker型NTPases的一個亞家族。這些蛋白質含有保守的ATP酶結構域，通?？缭?00～250個殘基，被稱為AAA模塊或AAA盒[2]。AAA蛋白能量的水解來源于ATP在其AAA結構域的水解，在許多基本的細胞事件中發揮著重要的作用，包括蛋白的展開和降解、膜融合、核小體重塑和微管的切斷，進而參與機體多種生理和病理過程的調節[3]。多個研究表明，AAA-ATP酶具有細胞周期調控、細胞內蛋白展開和分解、膜融合等作用，影響腫瘤的發生及發展[4]。

2 AAA-ATP酶的腫瘤相關作用

多項研究發現，AAA-ATP酶在不同的惡性腫瘤中表達量有各自的表達譜，包括常見的腺癌種類，如唾液腺癌、前列腺癌、乳腺癌、肺癌，調控各種腫瘤細胞中重要的細胞生理過程，其在分子水平的失調對腫瘤的發生、發展發揮十分重要的作用[5]。

2.1 Pontin和Reptin與腫瘤的相關研究

有研究發現，Pontin和Reptin在多種腫瘤中處于高表達水平，如肝細胞癌、結直腸癌、乳腺癌及肺癌等，但是該現象發生的具體機制仍未弄清[6]。除了參與轉錄調節和染色質重塑，Pontin和Reptin在細胞的DNA損傷的信號傳導及其修復，大分子復合物的募集和裝配，以及細胞周期的調控等過程中發揮多重作用，對細胞生長和增殖起關鍵作用，進而在促腫瘤發生發展進程中發揮核心驅動作用。人端粒酶復合物由TERT、TERC RNP，以及H/AC sonRNP四種蛋白組成[6]。Pontin和Reptin在端粒酶的組裝和活性中起關鍵作用。有學者發現Pontin和Reptin與復合物中的TERT蛋白直接相互作用，形成TERT-Pontin/Reptin復合物，TERT在該復合物中的酶活性顯著降低[7]。在分化的人體細胞中，TERT成分的種間特異性決定了端粒長度的增加，導致細胞生長停滯及衰老或凋亡，端粒酶上調使細胞無限增殖和腫瘤發展。有報道稱，Pontin或Reptin的下調可能導致多種癌細胞系的細胞周期G1/S期停滯[8]。肺腺癌中Pontin的沉默通過AKT/GSK-3β途徑導致細胞周期蛋白D1磷酸化和降解，從而促進G1/S細胞周期停滯。Pontin和Reptin還可通過刺激其對轉錄因子MIZ1的抑制來調節MYC增強細胞周期進展能力[9]。

2.2 ANCCA與腫瘤的相關研究

AAA核協同調控癌相關蛋白（ANCCA）含有2個結構域，是AAA蛋白家族中的新成員[10]。它與ATPases家族其他成員共含有ATP結合位點約220個氨基酸的保守區。通過其ATP酶驅動的大分子復合物重塑在多種生物過程中發揮著關鍵作用[11]。ANCCA是一種雌激素和雄激素受體的含溴結構域的核輔激活劑，對染色質修飾復合物的組裝和激素敏感癌細胞的增殖至關重要。ANCCA的過表達可導致一些原癌基因（如EZH2，B-Myb，ACTR和MYC）的活化，以及一些細胞系中的惡性轉化。因此，ANCCA可作為一種原癌基因[12]。在乳腺癌中，ANCCA處于高水平表達，且高水平的ANCCA與代表高度侵襲性疾病的三陰性腫瘤相關。它控制B-Myb，組蛋白甲基轉移酶EZH2和Rb-E2F核心增殖程序的表達，以及一些關鍵的有絲分裂激酶和細胞存活基因（IRS2，VEGF和Akt1）的表達[13]。ACTR、ANCCA和E2F1通過控制關鍵細胞周期基因參與調節細胞增殖，ANCCA的異常表達或活化可導致ACTR啟動子的轉錄過度活化，從而導致其過度表達。ACTR過表達時具有有效的致癌活性[14]。ANCCA在前列腺腫瘤中過表達，而雄激素受體（AR）在前列腺癌中起關鍵作用，主要通過調節雄激素誘導的不同基因表達程序，對癌細胞增殖、存活和分化是很重要的[15]。AR的轉錄功能在很大程度上是由不同的核協同調節因子介導的。ANCCA是一種新的AR輔助激活因子，直接與AR相互作用并增強其轉錄活性[16]。雄激素刺激后，ANCCA和AR一起被招募到特定的AR靶基因中，ANCCA的表達抑制雄激素反應或雄激素非依賴性、AR陽性的前列腺癌細胞的增殖，導致細胞凋亡顯著增加。ANCCA擁有ATP酶和溴結構域，使其成為治療前列腺癌理想的靶點。

2.3 Valosin與腫瘤的相關研究

通過研究證實，人們發現VCP在多種癌癥中高表達，如胰腺癌、食管癌、結直腸癌、肝癌和前列腺癌，且對腫瘤的進展、預后和轉移高度相關[17]。VCP與B細胞移植劑α（IκBα）中κ輕鏈多肽基因增強子核因子直接相關，并和參與IκBα泛素依賴性蛋白酶體降解途徑的哺乳動物26S蛋白酶體共純化[18]。核因子κB（NFκB）是一種在腫瘤發生發展過程中被激活的轉錄因子，而IκBα是NFκB的抑制劑。當該信號通路被激活后，NFκB隨之轉位至細胞核，并激活促進增殖和抑制細胞凋亡的基因表達。蛋白激酶B（Akt）是細胞增殖的一種重要介質，可通過激活NFκB信號傳導途徑促進細胞增殖。VCP是Akt的一種結合蛋白，被Akt磷酸化[19]。即VCP可通過影響NFκB/Ak途徑從而影響腫瘤的發生發展。Duscharla等[17]研究了白細胞介素-6誘導的VCP/p97過量表達與雄激素非依賴性前列腺癌（Aipc）發病進展的關系。其研究結果顯示，轉染LNCaP細胞后VCP過表達，細胞增殖、遷移和侵襲增加，而NMS-873對VCP細胞的抑制作用相反，導致細胞死亡。由此可見，VCP在CRPC的發生發展進展中可能起重要作用，并以此可作為抗ADT耐藥前列腺癌治療的新靶點。

2.4 TRIP13與腫瘤的相關研究

甲狀腺激素受體相互作用物蛋白13（TRIP13）屬于AAA-蛋白家族成員之一，其基因定位在5號染色體，包含14個外顯子，編碼432個氨基酸。TRIP13分子參與細胞有絲分裂、減數分裂及重組，在這些過程中發揮關鍵的作用。研究表明，在不同類型的癌癥中，TRIP13過表達其癌細胞增殖，侵襲和遷移顯著增加[20]。有研究表明TRIP13在BCA組織中的表達高于正常膀胱組織。高表達的TRIP 13與BCA患者腫瘤晚期分期、淋巴結轉移、癌細胞遠端轉移和低生存率密切相關。在膀胱癌細胞中敲除TRIP 13基因后，抑制細胞增殖，促進細胞周期阻滯，誘導細胞凋亡，削弱細胞運動能力，從而抑制腫瘤的發生和生長[21]。此外，通過誘導細胞周期G2-M轉變和上皮-間質轉化，TRIP 13能調控細胞分裂，降低非同源性末端連接修復效率，并與MAD2相互作用，使有絲分裂檢查點復合體失活，進而導致染色體錯誤分離，抑制RAD51 BRCA1/2介導的同源重組，最終加快腫瘤發生發展進展[22]。

2.5 Fidgetin-like1與腫瘤的相關研究

Fidgetin-like1（FIGNL1）屬于AAA-ATP酶蛋白家族成員之一。FIGNL1是參與同源重組（HR）修復的RDA51結合蛋白，通過其保守的RAD51結合域與RAD51特異性相互作用。RAD51 是大腸埃希氏桿菌的一種人類同源重組酶蛋白。它能在重組DNA聚合形成核蛋白絲，進而促進同源 DNA 雙鏈中鏈之間的交換，從而確保高保真DNA的修復[23]。RAD51重組酶在HR中起重要作用，它是有絲分裂細胞中主要重組酶，而且在減數分裂重組中也起著關鍵的作用。同源重組（HR）以高保真度修復DNA雙鏈斷裂，DNA雙鏈斷裂修復途徑的異常是細胞基因組不穩定性的主要原因，從而驅動了腫瘤發生發展和轉移[24]。有研究展示，FIGNL1 在惡性腫瘤的發生發展過程中發揮著重要作用，其與肺癌、乳腺癌、視網膜母細胞瘤及卵巢癌等惡性腫瘤的病程進展有著緊密聯系[25]。但是，FIGNL1 如何在惡性腫瘤發生發展過程中發揮作用，其具體機制尚未弄清。

3 結語

隨著分子生物學的不斷發展，提出了由基因調控的多元體系的腫瘤發生發展機制。目前從兩個方面干預腫瘤的發生發展階段：其一，側重調控細胞周期、分化、凋亡、腫瘤干細胞、血管生成、腫瘤微環境等方面研究腫瘤的惡性生物學行為;另外是通過對微小病灶或殘留腫瘤細胞的分子靶向藥物，從而最大程度減少腫瘤復發轉移。因此通過在分子水平、基因水平深刻認識腫瘤侵襲轉移的發生機制，有望通過干預腫瘤侵襲轉移的進程而實現治療腫瘤目的，其研究意義尤為重大。AAA-蛋白家族的異常表達通過調控腫瘤細胞的增殖、遷移和侵襲等過程，最終促使腫瘤的發生發展。因此研究AAA-蛋白家族在腫瘤中的具體作用靶點及其信號通路，加深它們在惡性腫瘤發病進程中功能的認識，為癌癥的預防和靶向治療提供新思路和新方向。

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（收稿日期：2019-11-21） （本文編輯：馬竹君）