不同階段血漿D-二聚體水平在原發性肝癌患者栓塞化療預后評估中的預測價值

張志成　鄭銳年

【摘要】 目的：探討原發性肝癌（PLC）患者經導管動脈化療栓塞（TACE）不同階段血漿D-二聚體（D-D）水平對患者預后的影響。方法：選取2014年9月-2018年6月因PLC于本院行經導管動脈化療栓塞（TACE）治療患者共90例，根據TACE的治療效果分為控制組（n=48）和進展組（n=42），對比兩組TACE治療前1周（D0）、術后1 d（D1）、治療后2周（D2）、治療后1個月（D3）血漿D-D水平，記錄所有患者的無進展存活期（PFS）。結果：控制組PT時間顯著短于進展組，差異有統計學意義（P<0.05）。進展組D2、D3血漿D-D水平均顯著高于控制組，差異均有統計學意義（P<0.05）。D3血漿D-D增加患者TACE術后PFS顯著短于血漿D-D下降患者[（13.23±2.03）個月vs（26.11±3.13）個月，P<0.05]。結論：術后1個月PLC患者的血漿D-D水平在評估和預測TACE療效和預后中起一定作用，術后1個月D-D增加是PLC患者TACE治療預后不良的重要因素。

【關鍵詞】 原發性肝癌 經導管動脈化療栓塞 腫瘤 凝血功能

Predictive Value of Plasma D-dimer Levels at Different Stages in the Prognostic Evaluation of Embolization Chemotherapy in Patients with Primary Liver Cancer/ZHANG Zhicheng， ZHENG Ruinian. //

Medical Innovation of China， 2020， 17（15）： 0-018

[Abstract] Objective： To investigate the effect on prognosis of plasma D-dimer （D-D） levels at different stages for primary liver cancer （PLC） with transcatheter arterial chemoembolization （TACE）. Method： A total of 90 patients who underwent TACE in our hospital from September 2014 to June 2018 were selected， they were divided into the control group （n=48） and the progression group （n=42） according to the effect of TACE. The plasma D-D levels between two groups at 1 week before surgery （D0）， 1 day after surgery （D1）， 2 weeks after treatment （D2）， and 1 month after treatment （D3） were compared. Progression-free survival time （PFS） of all patients were recorded. Result： The PT time of the control group was significantly shorter than that of the progress group， and the difference was statistically significant （P<0.05）. The plasma D-D levels at D2 and D3 in the progress group were significantly higher than those in the control group， and the differences were statistically significant （P<0.05）. Patients with increased plasma D-D at D3 after TACE had significantly shorter PFS compared with patients with decreased plasma D-D [（13.23±2.03） months vs （26.11±3.13） months， P<0.05]. Conclusion： Plasma D-D level in PLC patients at 1 month after TACE plays a role in evaluating and predicting the efficacy and prognosis of TACE. The increase of D-dimer at 1 month after treatment is an important factor for the poor prognosis of TACE in PLC patients.

[Key words] Primary liver cancer Transcatheter arterial chemoembolization Tumor Coagulation function

First-authors address： Dongguan Peoples Hospital Affiliated to Southern Medical University， Dongguan 523000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.15.004

原發性肝癌（primary liver cancer，PLC）是世界第五惡性腫瘤，大部分患者預后不良，且近年來我國發病率具有升高趨勢[1]。隨著潛伏期的發展，多數肝癌患者明確診斷時已發展到中晚期，因此失去了根治性切除的最佳機會。然而，經導管動脈化療栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）可以誘導腫瘤缺血壞死，從而通過將栓塞劑和化學治療劑注射到供應血管和肝臟中的腫瘤體內，通過化學療法實現抑制腫瘤生長[2]。TACE具有微創和快速恢復等優點，可延緩疾病進展，延長患者生存期。因此，TACE逐漸成為PLC不可或缺的治療方法，適用于中晚期不能耐受手術切除的肝癌患者。惡性腫瘤患者，凝血功能往往為高凝狀態，且合并高纖維蛋白溶解狀態和血漿D-二聚體增加[3]。近年來研究發現，惡性腫瘤患者血漿

D-二聚體水平與腫瘤的發生、病情進展以及由此引起的并發癥密切相關[4]。既往有研究表明血漿

D-二聚體的水平與多種惡性腫瘤患者預后不良密切相關[5]。在臨床實踐中，血漿D-二聚體（D-D）在PLC患者的不同階段中表達水平具有一定的差異，且TACE治療前后可直接影響血漿D-D水平的變化。既往也有研究顯示血漿D-二聚體在TACE治療后復發患者顯著升高，但目前血漿D-二聚體是否可以作為PLC患者行TACE治療后預后的生物標記物仍需要進一步評估[6]。本研究旨在探討PLC患者TACE治療不同階段血漿D-D水平對患者預后的影響，以評估血漿D-D作為PLC患者TACE治療預后血液標記物的應用價值。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2014年9月-2018年6月因PLC于本院行TACE治療患者共90例。納入標準：（1）符合PLC的診斷標準，并經病理確診為PLC;（2）未經TACE治療;（3）過去未接受過相關治療（如肝/膽系統手術）;（4）臨床資料完整。排除標準：（1）伴有心臟、肺和外周血管相關疾病;（2）急性/慢性炎癥、創傷和影響凝血功能相關疾病;（3）合并其他惡性腫瘤;（4）妊娠。本研究獲得醫院倫理委員會審核并批準。

1.2 方法 TACE治療方法：所有受試者，使用碘化油（生產廠家：國藥集團武漢中聯四藥藥業有限公司，批準文號：國藥準字H42021585）栓塞和表柔比星（生產廠家：輝瑞制藥，批準文號：國藥準字H20000496，型號：10 mg/支）、奧沙利鉑（生產廠家：江蘇恒瑞，批準文號：國藥準字H20040817，型號：100 mg/支）和氟尿嘧啶（生產廠家：海南卓泰藥業，批準文號：國藥準字H20051627，型號：0.5 g/支）化療進行TACE。采用Seldinger改良法進行穿刺置管，將5F肝動脈導管置入肝固有動脈及腸系膜上動脈，先使用奧沙利鉑100 mg和氟尿嘧啶1 g經導管于肝動脈內注入灌注，后再使用表柔比星40 mg和碘化油混合后經導管注入腫瘤供血動脈進行化療栓塞。成功栓塞標準：在完成TACE后，DSA造影未見明顯腫瘤染色。在TACE治療后4周，進行肝臟增強CT復查，此后每3個月進行一次。如果腫瘤在動脈期增強，則進行第二次TACE。

1.3 觀察指標 記錄所有TACE前受試者的基本臨床資料，包括血常規、肝纖維化四項指標，包括血清透明質酸（hyaluronic acid，HA），Ⅳ型膠原（type Ⅳ collagen，Ⅳ-C）、Ⅲ型前膠原（type Ⅲ procollagen，PCⅢ）、層粘連蛋白（laminin，LN）水平，記錄患者的肝功能（child-Pugh分級）、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）、血清甲胎蛋白（alpha-fetprotein，AFP）、腹水情況、肝硬化、門靜脈癌栓情況、腫瘤大小和腫瘤分期。分別于TACE治療前1周（D0）、術后1 d（D1）、治療后2周（D2）、治療后1個月（D3）清晨空腹抽靜脈血評估血漿D-D水平（正常范圍0～252 μg/L）。

1.4 療效評定與臨床隨訪 根據修訂的實體腫瘤反應評估標準（mRECIST）[4]，TACE治療后的效果分類如下：完全反應（complete response，CR），部分反應（partial response，PR），穩定疾病（stable disease，SD）和進展性疾病（progressive disease，PD）。經TACE治療后出現CR、PR和SD效果的患者定義為控制組，出現PD的患者定義為進展組。臨床隨訪：記錄所有患者的無進展存活期（progress free survival，PFS），即從第一次TACE治療后到疾病出現進展的時間。

1.5 統計學處理 采用SPSS 24.0進行數據統計，計量資料以（x±s）表示，比較采用t檢驗;計數資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗。使用Kaplan-Meier生存曲線和Log-rank檢驗對比不同時間點血漿D-D水平患者的生存情況。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 本研究中所納入的90例患者，男59例，女31例;TACE治療后CR

6例（6.7%），PR 14例（15.6%），SD 28例（31.1%），而PD 42例（46.7%），控制組48例，進展組42例。兩組平均年齡、性別比例、白細胞（WBC）、紅細胞（RBC）、血小板計數（PLT）、肝纖維化四項、AFP、Child-Pugh分期、腹水、肝硬化、腫瘤大小、門靜脈癌栓和腫瘤分期對比，差異均無統計學意義（P>0.05）;而控制組PT時間顯著短于進展組，差異有統計學意義（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組不同時間點血漿D-D水平情況 兩組D0、D1血漿D-D水平對比，差異均無統計學意義（P>0.05）;進展組D2、D3血漿D-D水平均顯著高于控制組，差異均有統計學意義（P<0.05）。見表2。

2.3 血漿D-D變化值與臨床預后的關系 D3較D0血漿D-D水平增加患者共41例，下降患者共49例，其中血漿D-D增加患者TACE術后PFS顯著短于血漿D-D體下降患者[（13.23±2.03）個月vs（26.11±3.13）個月，P<0.05]，見圖1。

3 討論

TACE是導管治療不能切除的PLC的主要治療方法，其用途正在擴大至其他肝轉移性惡性腫瘤[7]。雖然近年來TACE的治療手段和技術取得了較大的進展，提供化學療法和栓塞的同時遞送，化療藥物能在局部栓塞后進行局部藥物釋放，以提高殺傷腫瘤的效果[8]。但TACE治療后的PLC患者術后復發率高，5年生存率低[9]。雖然有研究顯示術前患者高水平的甲胎蛋白、丙氨酸氨基轉移酶、總膽紅素、門靜脈血栓形成和更高的Child Pugh分級是影響TACE治療效果的重要因素，但目前仍缺乏評估和判斷TACE后患者預后的標記物[10]。

多數惡性腫瘤患者機體存在高凝狀態，在癌癥發病過程中由凝血和纖維蛋白溶解功能障礙引起的所有臨床表現一般稱為Trousseau綜合征[11]。惡性腫瘤血液處于高凝狀態主要的潛在機制如下：腫瘤細胞可以直接釋放一些細胞因子，包括組織因子、癌癥促凝血劑、白介素1和腫瘤壞死因子，相關因子可激活血液凝固系統，導致凝血酶活化，纖維蛋白產生增加和高凝狀態，也可以激活血小板，白細胞和巨噬細胞，促進血栓形成[12]。在肝癌患者中，血液凝固功能以更復雜的方式變化，并且上述因素的合成不均衡和血液凝固功能障礙程度不同，因為大多數凝血、抗凝和纖維蛋白溶解因子在肝臟中合成。本研究結果顯示，與控制組比較，進展組PT時間顯著延長（P<0.05）。表明PLC患者的凝血功能與病情進展密切相關。而PLC患者進行TACE操作后可進一步影響血液凝固狀態，化療藥物可以破壞腫瘤細胞，除減弱腫瘤細胞對凝血系統的過度活化作用外，它們可以釋放炎癥因子并破壞血管內皮細胞，增加凝血因子的釋放，降低抗凝血劑的活性，從而最終逆轉高凝狀態[13]。高凝狀態可誘導繼發性纖維蛋白溶解功能亢進，并增加血漿中的D-D水平，因此，血漿D-D水平與腫瘤密切相關。既往研究報道血漿D-二聚體水平與多種惡性腫瘤，包括肺癌、胃癌、卵巢癌和結腸癌的分期、臨床進展和預后有一定的相關性[14]。此外，有研究結果顯示

D-二聚體可以作為多種惡性腫瘤化學治療效果的生物標志物，且血漿D-二聚體水平也與肝癌患者TACE治療后復發密切相關[15]，表明血漿D-二聚體水平是具有作為預測PLC患者TACE治療預后的潛力。

本研究評估不同階段血漿D-D水平與PLC患者TACE療效和預后的關系。根據TACE治療的具體療效分為控制組和進展組，進展組D2和D3血漿D-D水平均顯著高于控制組（P<0.05）。表明進展組其存在纖溶系統被激活的狀態。TACE治療后復發患者，其由于復發的腫瘤細胞繼續大量合成和分泌纖溶酶原激活物，導致纖溶系統激活，纖溶酶作用于交聯纖維蛋白并產生D二聚體，導致血漿

D二聚體增加[16-17]。為排除患者個體或在整個治療過程對血漿D-D產生的影響，本研究通過對比TACE D3與D0 PLC患者血漿D-D水平，結果顯示D3較D0血漿D-D增高患者其預后顯著差于血漿D-D下降患者（P<0.05）。這確定了血漿D-D的變化能反應TACE治療肝癌的療效，D-D水平降低意味著對TACE的反應良好。相反，D3血漿D-D增加則TACE療效差和疾病進展。因此，TACE后較高D-D水平不利于PLC患者的臨床預后。由于本研究納入的樣本量比較少，且為單中心研究，仍需進一步加大樣本量進行綜合評價。

綜上所述，術后1個月PLC患者的血漿D-D水平在評估和預測TACE療效和預后中起一定作用，術后1個月D-D增加是PLC患者TACE治療預后不良的重要因素。

參考文獻

[1] Lafaro K J，Demirjian A N，Pawlik T M.Epidemiology of hepatocellular carcinoma[J].Surg Oncol Clin N Am，2015，24（1）：1-17.

[2] Liu Z，Guo H，Gao F，et al.Fibrinogen and D-dimer levels elevate in advanced hepatocellular carcinoma：high pretreatment fibrinogen levels predict poor outcomes[J].Hepatol Res，2017，47（11）：1108-1117.

[3]李娟娟，杜偉，郭偉蓮，等.肝癌TAE后正常肝組織中PPAR-α和氧化應激指標的表達[J].廣東醫學，2019，40（4）：488-492.

[4] Vincenzi B，Di Maio M，Silletta M，et al.Prognostic relevance of objective response according to EASL criteria and mRECIST criteria in primary liver cancer patients treated with loco-regional therapies：a literature-based meta-analysis[J].PLoS One，2015，10（7）：e0133488.

[5]李恒妍，鄺土光，龔娟妮，等.血漿D-二聚體及血清腫瘤標志物在特發性肺栓塞并肺腺癌診斷中的價值[J].中華實用診斷與治療雜志，2018，32（9）：870-873.

[6] Ge L P，Li J，Bao Q L，et al.Prognostic and predictive value of plasma d-dimer in advanced non-small cell lung cancer patients undergoing first-line chemotherapy[J].Clin Transl Oncol， 2015，17（1）：57-64.