新生兒敗血癥的診療進展

洪美婷 敖當

【摘要】 新生兒敗血癥（neonatal septicemia，NS）是指新生兒期感染并可培養出各種致病菌所引起的全身炎癥反應綜合征。新生兒是一個特殊的群體，雖然醫療條件、環境衛生日漸改善，仍然是威脅新生兒生命的重大疾病之一，因此對新生兒敗血癥進行早期識別、早期診斷、早期治療顯得尤為重要。但新生兒敗血癥缺乏特異性，且血培養作為診斷敗血癥的金標準有所需時間長、陽性率低的特點，對診斷具有一定的難度。因此本文將對新生兒敗血癥的高危因素、臨床表現、病原體分析及實驗室檢查進行論述。

【關鍵詞】 新生兒敗血癥 早發敗血癥 晚發敗血癥 血培養

Progress in Diagnosis and Treatment of Neonatal Septicemia/HONG Meiting， AO Dang. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： -172

[Abstract] Neonatal septicemia （NS） refers to systemic inflammatory response syndrome caused by neonatal infection and culturing various pathogenic bacteria. Newborn is a special group， although the medical conditions and environmental hygiene are improving day by day， it is still one of the major diseases that threaten the life of newborn， so it is particularly important to early identify， early diagnosis and early treatment of NS. However， NS is lack of specificity， and it takes a long time and low positive rate for blood culture as the gold standard for the diagnosis of septicemia， which is difficult to diagnose. Therefore， this paper will discuss the high risk factors， clinical manifestations， pathogen analysis and laboratory examination of NS.

[Key words] Neonatal septicemia Early-onset sepsis Late-onset sepsis Blood culture

First-authors address： Guangdong Medical University， Zhanjiang 524000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.042

新生兒敗血癥在存活新生兒中的發病率為4.5‰～9.7‰[1]，雖然醫療條件、環境衛生日漸改善，仍是嚴重威脅新生兒生命的重大疾病。除外界因素影響，還有新生兒免疫器官及系統發育相對不成熟，抵抗力相對低下，故對外界環境適應力差，生存能力弱，使得新生兒容易發生各種感染，且感染容易進一步發展成全身炎癥反應綜合征，甚至感染性休克，最后導致死亡。加之近年來，病原譜發生變化，如B族鏈球菌（group B streptococcus，GBS）在早發敗血癥（earLy-onset sepsis，EOS）中檢出有增高趨勢[2]，同時由于侵入性操作的增加，廣譜抗生素的大量應用，條件致病菌、多重耐藥菌、真菌引起的膿毒癥日漸增多，據近5年的研究顯示，新生兒敗血癥的發病率下降極為緩慢[3]，甚至文獻[4]報道重癥敗血癥的發病率有逐年增高的趨勢。

1986年中華醫學會兒科學分會新生兒學組制定了“新生兒敗血癥診斷標準初步方案”[5]，隨著對疾病的認識，醫療技術的提高，于2003年又制定了“新生兒敗血癥診療方案”[6]。但時代、環境、技術都在變化，抗菌譜特別是B族鏈球菌在早發型敗血癥中檢出有增高趨勢[7]，非特異性檢查手段的更新，抗菌藥物使用的觀念發生變化等，因此中華醫學會兒科學分會新生兒學組、中國醫師協會新生兒科醫師分會感染專業委員會，結合我國實際國情，于2019年制定“新生兒敗血癥診斷及治療專家共識（2019版）”[8]。

膿毒癥（sepsis）是指各種包括細菌、病毒、真菌、原蟲等感染所引起的全身炎癥反應綜合征，其中血液或者無菌腔隙能培養出致病菌的稱敗血癥（septicemia）。由于新生兒不會口頭表達，臨床表現不典型，血培養結果出來慢，新生兒敗血癥的診斷在平時臨床工作中有一定的難度，需要根據病史中是否存在高危因素，結合臨床表現和實驗室檢測等綜合考慮，而明確診斷則需要培養出致病菌。

新生兒敗血癥根據發病時間，被分為早發敗血癥（earLy-onset sepsis，EOS）和晚發敗血癥（Late-onset sepsis，LOS）。EOS定義為發病時間≤3日齡，而LOS為>3日齡[9]。考慮到EOS與LOS在高危因素、臨床表現、致病菌以及治療上存在差異性，需分別討論。

1 高危因素

1.1 以下主要因素與EOS的風險增加相關 尤其是GBS感染[10-12]，大多考慮是母體病原菌的垂直傳播（產前或產時感染）。（1）絨毛膜羊膜炎：絨毛膜羊膜炎可能反映的是宮內發生的感染[13]。（2）產時孕婦發熱，體溫≥38 ℃。（3）分娩時新生兒胎齡<37周和/或低出生體重。（4）母體GBS移植和其他發現會增加新生兒GBS感染的風險，包括以下任何一項：①妊娠期間、妊娠晚期，GBS陰道-直腸篩查陽性;②先前患有GBS疾病的嬰兒;③當前懷孕期間有GBS細菌尿;④產時核酸擴增試驗對GBS呈陽性。（5）胎膜早破≥18 h：當膜破裂超過18 h時，證明敗血癥的風險會增加10倍至1%[14]。

1.2 LOS大多是院內發生的感染和/或社區獲得性感染 （1）早產和/或低出生體重兒：胎齡、出生體重越不理想的新生兒住院時間也相對越長，發生院內感染的風險也就越大。（2）有創診療措施：機械通氣、中心靜脈置管等。（3）不合理應用抗菌藥物。（4）不恰當的新生兒處理：臍帶護理不到位，生殖器沒有清洗等。

2 臨床表現

新生兒敗血癥的臨床表現多樣且無特異性，從輕微的癥狀到嚴重的膿毒性休克都有可能出現，其中表現為體溫不穩定（主要是發熱），煩躁，嗜睡，呼吸道癥狀（氣促、呼吸困難、低氧血癥），喂養不耐受，心動過速，灌注不良和低血壓等[15]。新生兒敗血癥的癥狀和體征，具體如下。

2.1 胎兒和分娩異常 分娩期間胎兒和新生兒的不適，以下跡象可能是新生兒敗血癥的早期指標：（1）產前胎兒心動過速，可能是由于羊膜內感染引起的。（2）胎糞污染的羊水，與敗血癥風險增加兩倍有關[11]。（3）Apgar評分≤6分，與敗血癥風險增加36倍相關[16]。

2.2 溫度不穩定 受感染的新生兒體溫可能會升高、降低或正常。足月敗血癥的患兒比低體溫的早產嬰兒更容易發熱[15]。足月兒的體溫升高是令人關注的問題，如果持續存在，則高度懷疑感染[17-18]。

2.3 呼吸和心臟循環癥狀 感染的新生兒常見呼吸和心臟循環癥狀，約有85%的EOS新生兒出現呼吸窘迫[19]。呼吸暫停較少見，發生在38%的病例中，早產兒比足月兒更容易發生。呼吸暫停是晚發GBS敗血癥的典型癥狀。心動過速是NS的常見發現，但非特異性，心動過緩也可能發生，灌注不良和低血壓是敗血癥的更敏感指標，但這些往往較晚才能發現。

2.4 神經系統癥狀 NS的神經系統表現包括嗜睡，反應差，喂養不耐受，煩躁不安和癲癇發作[15]。癲癇發作是NS的罕見表現，但與感染的可能性高有關。癲癇發作是20%～50%的新生兒腦膜炎的特征[20]。

2.5 其他發現 下面列出了與NS相關的其他發現：黃疸、肝腫大、喂養不良、嘔吐、腹脹，腹瀉[15，19]。

3 病原體

在西方發達地方，EOS常見的病原體為GBS與大腸埃希菌，但是我國則以腸桿菌屬為主（如大腸埃希菌），細菌譜在不同地域是有差別的，但隨著社會發展，近年來在我國一些經濟發達地方GBS有逐漸增多的傾向。與新生兒敗血癥相關的其他細菌，具體如下：（1）單核細胞增生李斯特菌盡管是公認的EOS的病因，但僅見于新生兒敗血癥的罕見病例，在李斯特菌病暴發期間更為常見[21-22]。（2）金黃色葡萄球菌，包括社區獲得的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌，是新生兒敗血癥的潛在病原體[23]。足月兒的葡萄球菌感染通常與皮膚、骨骼或受累關節有關。（3）腸球菌是早產嬰兒中常見的病原體，在其他健康的足月新生兒中是敗血癥的罕見原因。（4）其他革蘭氏陰性細菌（包括肺炎克雷伯菌）和銅綠假單胞菌與晚感染有關，尤其是在新生兒重癥監護病房（NICU）住院的嬰兒中[24]，多見于氣管插管呼吸機輔助通氣的患兒。（5）凝固酶陰性葡萄球菌（CoNS）通常是住院新生兒（主要是早產嬰兒和/或有留置血管內導管的嬰兒）在醫院感染的原因。

4 實驗室檢查

4.1 病原學檢查 （1）血培養：血培養陽性可以明確診斷NS，但血培養結果時間慢，一般至少需要2 d，敏感度低，且陽性率跟采血部位、采血量、是否開始抗生素治療等密切相關。為提高陽性率，可以通過靜脈穿刺、動脈穿刺或重新插入的臍動脈、血管通路導管中采樣來獲得血液培養物。從留置的臍帶或中央靜脈導管抽出的血液陽性培養結果可能難以解釋，因為它們可以指示污染或導管定植，而不是真正的全身感染。最佳血液量取決于嬰兒的體重，當使用一個培養瓶時，1 mL的血液量是理想的最佳檢測[10]。建議的最佳體積是體重≤3 kg的嬰兒為2 mL，3～5 kg的嬰兒為3 mL。不建議將此體積分成兩等份以接種厭氧培養瓶和有氧培養瓶，因為這可能會降低靈敏度。對于臨床上高度懷疑敗血癥的新生兒，在開始經驗性抗生素治療前，就應完善血培養檢查。當分離出已知細菌病原體時，還需鑒別感染和污染可能。（2）尿培養：對于日齡7 d以上的嬰兒，敗血癥評估中應通過清潔導尿留取尿液標本，進行尿培養，多用于LOS的病原學診斷[25]。（3）腦脊液培養：根據文獻[12]報道稱約有四分之一的新生兒敗血癥合并有腦膜炎的可能，因此腰椎穿刺檢查在協助診斷中尤為重要，血培養陰性結果不是除外NS和腦膜炎的指標[13]。腰椎穿刺術應在存在以下任何一種情況的嬰兒中進行：①血培養陽性;②有臨床表現且實驗室檢查強烈提示敗血癥;③接受抗生素治療時臨床狀況惡化。（4）核酸檢測：隨著醫學技術的發展，越來越多新技術用來檢測病原體，如檢測細菌16S rRNA基因的PCR試劑。16S rRNA基因檢測的突出優勢在于快速診斷且具有更高的靈敏性，不受抗生素和標本中菌群數量的影響，克服了細菌培養假陰性的不足之處。

4.2 實驗室非特異性檢查 （1）白細胞計數：白細胞計數在不同年齡段的異常值不一樣，6小時齡～

3日齡≥30×109/L，3日齡及以上為≥20×109/L，或任何日齡<5×109/L，均提示異常。新生兒特別是早期新生兒，白細胞計數波動較大，所以在EOS中的診斷意義不是很大，而白細胞計數減少則顯得更有意義[26]。（2）不成熟中性粒細胞/總中性粒細胞（immature/totaL neutrophiL，I/T）：升高的I/T比值（≥0.2）具有嗜中性粒細胞指數對預測NS的最佳敏感性，當與危險因素和/或其他檢查結合使用時，可以作為初步篩查的方法[11，27]。正常的I/T比值有助于排除敗血癥。然而，升高的值并不能很好地預測敗血癥，可能在25%～50%的未感染嬰兒中觀察到[11，27-28]。（3）血小板計數：血小板計數減少多見于革蘭陰性桿菌和真菌感染，提示預后差的可能。（4）C反應蛋白（C reactive protein，CRP）：CRP在包括敗血癥在內的炎癥條件下會增加。多種非感染性炎癥也可引起CRP升高，包括母親發燒，胎兒窘迫，壓力分娩，圍生期窒息，胎糞吸入和腦室內出血[29]。由于CRP缺乏足夠的敏感度和特異度[30]，因此單次測量CRP對診斷NS不是有用的幫助。但是，CRP值的順序評估可能有助于支持敗血癥的診斷。如果CRP水平持續保持正常，則新生兒細菌性敗血癥的可能性不大[10]。CRP水平可能有助于指導懷疑新生兒細菌感染的抗生素治療的持續時間。在開始抗生素治療后24～48 h，CRP水平保持正常的嬰兒通常不會受到感染，如果培養陰性，通常不需要進一步的抗生素治療。（5）降鈣素（PCT）是降鈣素肽的前體。它由實質細胞響應細菌毒素而釋放，導致細菌感染患者的血清水平升高。幾項觀察性研究表明，PCT可能是鑒定感染新生兒的有用標記[31-33]。在2015年對18項研究的系統評價中，PCT對新生兒敗血癥的檢測靈敏度為72%～79%，特異度為72%～90%[33]。因此，盡管PCT是有前途的標志物，但它作為NS的唯一或主要診斷指標似乎并不可靠。

5 診斷標準

根據2019年版新生兒敗血癥診斷及治療專家共識將新生兒敗血癥細分為EOS和LOS，再分別分為疑似診斷、臨床診斷及確定診斷。由于EOS和LOS除年齡不同，其他診斷標準無異常，故這里不再分別敘述，診斷標準如下。（1）疑似診斷：臨床表現異常;母親有感染;存在分娩高危因素。（2）臨床診斷：有異常臨床表現，同時符合任意一項指標：①血液非特異檢查有兩項以上異常;②腦脊液提示化膿性腦膜炎可能;③血液中可以檢測出致病菌基因。（3）確定診斷：除異常臨床表現外，一定要有血培養（或其他無菌腔液）陽性。

6 新生兒敗血癥的治療

開始抗生素治療的決定是基于高危因素的評估，臨床評估和實驗室檢查。無論是EOS還是LOS，建議積極治療，一旦懷疑就使用抗菌藥物，隨后根據血培養及藥敏結果，決定下一步診療方案。抗生素選擇需根據病原體、藥敏、臨床療效綜合考慮。若臨床療效好，雖藥敏提示不敏感，可暫不換用抗生素。若臨床療效不佳，患兒情況差，雖藥敏提示敏感，需考慮體內外藥效的差異，及時換用或加用抗生素。

綜上所述，血培養雖然是確診NS的金標準，但存在所需時間長、陽性率低的缺點，在血培養結果出來前，需結合高危因素、臨床表現、實驗室檢查綜合考慮決定是否抗感染治療。目前，抗生素治療仍是NS的主流，但近年來抗生素出現濫用情況，細菌的耐藥譜、耐藥率也發生著變化，對癥支持治療對于治療嚴重感染、降低死亡率至關重要。新生兒作為一特殊人群，敗血癥發病率高、死亡率高、致殘率高，早期診斷和早期治療是改善預后的最佳手段，而其臨床表現并不典型，充分了解該病特點，可減少發病率、死亡率，為社會和家庭減少負擔。

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（收稿日期：2019-11-06） （本文編輯：程旭然）