慢性腎臟病患者并發蛋白質-能量消耗的診治進展

張歆琦 于文華 史應進

【摘要】 近年來，雖然慢性腎臟病（chronic kidney disease，CKD）在治療手段上取得了一定的成果，但蛋白質-能量消耗（protein-energy wasting，PEW）在CKD患者尤其是終末期腎臟?。‥SRD）患者中仍然廣泛存在。目前PEW發病機制未完全明確，可能與食欲調節中樞抑制、蛋白質分解代謝增強、內分泌功能紊亂、營養物質透析時丟失有關。作為患者身心健康的攔路石，其與患者預后不良密不可分，極大地提升了患者的住院率以及病死率。所以選擇合適的干預措施尤為重要，本文就近年來PEW干預措施的研究進展展開綜述。

【關鍵詞】 慢性腎臟病 蛋白質-能量消耗 干預措施

Progress in Diagnosis and Treatment of Protein-energy Wasting in Patients with Chronic Kidney Disease/ZHANG Xinqi， YU Wenhua， SHI Yingjin. //Medical Innovation of China， 2020， 17（13）： -163

[Abstract] In recent years， although chronic kidney disease （CKD） has made some achievements in the treatment， but protein-energy wasting （PEW） is still widely available for patients with CKD， especially for those with end-stage kidney disease （ESRD）. The pathogenesis of PEW is not completely clear， which may be related to inhibition of appetite regulation center， enhancement of protein catabolism， endocrine dysfunction， and loss of nutrients during dialysis. As a roadblock to patients physical and mental health， it is closely related to poor prognosis of patients， which greatly influences the rate of hospitalization and mortality of patients.So choosing appropriate interventions is particularly important.This paper reviews the recent progress of PEW interventions.

[Key words] Chronic kidney disease Protein-energy wasting Interventions

First-authors address： Baotou Medical College， Inner Mongolia University of Science & Technology， Baotou 014010， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2020.13.040

一項國內的橫斷面調查研究顯示，我國慢性腎臟病總患病率可達10.2%～11.3%，且仍在逐年遞增，這在人口基數龐大的我國影響不容小覷[1]。而20%～25%早期到中期的CKD患者會出現營養及代謝紊亂等問題，這一問題在終末期腎臟病（ESRD）患者中體現更為顯著，可達75%[2]。為了描述患者的消瘦、營養供給不足及微炎癥等病理狀態，國際腎營養與代謝學會（ISRNM）首次提出的一個相關術語—蛋白質-能量消耗（PEW），是指CKD患者發生的多種營養代謝和分解性改變，研究表明蛋白質-能量消耗不僅與營養攝取不足與丟失過多相關，還與應激反應、高代謝狀態、炎癥反應、酸中毒、透析過程中失血及電解質、蛋白等營養物質的丟失關系緊密[3]。正是由于其發病原因的多樣性、復雜性、長期性導致CKD患者的住院率和病死率久居不下，降低了患者生存質量[4]，所以及早診斷、積極治療對并發PEW的CKD患者尤為重要。

1 PEW的診斷標準

國際腎臟營養與代謝學會（ISRNM）建議使用四種指標診斷PEW，包括：血清化學指標、身體質量、肌肉質量和飲食攝入量。如果存在三個特征（人血白蛋白水平低、體重下降和肌肉質量下降），就可對PEW進行診斷[3]。但是上述監測手法在臨床應用中較為繁瑣，所以目前臨床中應用了許多替代的評價方法，比如營養不良炎癥評分（MIS）、改良定量整體主觀評估（MQSGA）、營養風險篩查2002（NRS 2002）、生物電阻抗法（BIA）等。每種方法有各自的優點，也有各自的局限性，且目前并沒有哪種指標及方法能夠單獨準確的監測患者的營養情況，所以需要有經驗的醫生根據患者的年齡、病程、狀態等實際情況選擇合適的方法，早期對PEW進行識別。

2 CKD患者并PEW的治療及預防策略

2.1 低蛋白飲食（LPD）及酮酸治療 蛋白質的攝入限制是CKD患者飲食治療的核心問題。我國CKD3-5期的非透析患者營養構成不合理，總蛋白攝入量超標，而優質蛋白比例偏低[5]。ISRNM發表的共識建議，對于病情相對平穩的CKD3-5期的未透析患者，蛋白質的攝入量為0.6～0.8 g/（kg·d），當并發急性病時可以適當增加到1.0 g/（kg·d）;對于血液透析以及腹膜透析的患者而言，由于蛋白質丟失量的增加，每日蛋白質攝取量應大于1.2 g/kg[4]。甚至有學者建議CKD4-5期的患者在病情允許時可以進行補充酮酸和必需氨基酸的極低蛋白飲食0.3～0.4 g/（kg·d），即酮酸治療[6]。相比高蛋白飲食而言，低膳食蛋白飲食可以改善腎小球高過濾狀態，通過降低腎小球的過度灌注來保護殘余腎功能，降低殘存的腎單位的工作負荷，從而減少腎小球的損傷并降低蛋白尿，改善礦物質骨病，防止代謝性酸中毒的發生[7]。低蛋白飲食的好處顯而易見，但并不是沒有限制，盲目降低蛋白的攝入量會加重患者的營養不良，此時酮酸治療就顯得尤為重要。既往研究發現，復合酮酸能有效改善患者營養狀況，維持鈣磷代謝平衡，減少炎癥反應[8]。CKD大鼠低蛋白飲食模型研究結果顯示，酮酸可能通過抑制肌肉中的泛素蛋白酶體系和半胱氨酸蛋白酶-3依賴性凋亡的激活，上調Wnt7a/Akt/p70S6K信號通路，從而提高肌肉質量，減少PEW的發生[9]。所以專家建議，當患者腎小球濾過率大于44 mL/（min·1.73 m2）時，并不需要進行酮酸飲食，而當患者進入CKD3b期時則強烈建議使用[10]。由此可見，酮酸治療作為對低蛋白飲食的補充加強，對改善慢性腎臟病患者的營養狀態及腎功能的保護優勢顯著，但由于患者自身的不認可及依從性差使得效果大打折扣。所以應提高醫患雙方人員的認識，并密切監測營養指標，觀察患者狀態，同時對于飲食不能供應所需營養的患者，可通過服用營養劑或腸內營養、腸外營養等方式進行補充。

2.2 反向流行病學現象與體重控制 在普通人群中，肥胖與心血管疾病風險（cardiovascular disease，CVD）增加和生存率降低有關，然而奇怪的是，筆者發現在終末期腎病（ESRD）患者中偏高的身體質量指數（body mass index，BMI）與更好的存活率有著矛盾的聯系，表現為在一定范圍內體重指數（BMI）越低，生存率越差，而當BMI值為超重或肥胖時似乎與更好的生存率相關，稱這種現象為“反流行病學現象”或“肥胖悖論”[11-12]。美國學者對45萬例腎小球濾過率（estimated glomerular filtration，eGFR）小于60 mL/（min·1.73 m2）的退伍軍人進行了回顧性分析，研究發現BMI分類與患者死亡率呈U型相關，其中BMI小于25 kg/m2與患者預后較差有關，但與CKD嚴重程度無關;BMI大于35 kg/m2與早期CKD患者預后差有關，但當患者eGFR小于30 mL/（min·1.73 m2）時這種關聯減弱;而BMI在30～35 kg/m2組的校正死亡率最低，也就是說超重和輕度肥胖的患者總體死亡率最低[13]。有一問題不可忽視，若超重的終末期腎臟病患者存活時間足夠長的話，他們就有可能患上更多的心血管疾病，所以筆者考慮短時間內高BMI可能提高生存率，而生存期足夠長的患者在長期隨訪中可能產生有害影響[14]。這就要求醫生在制定營養干預方案時考慮患者腎臟病的分期以及患者整體狀態，對透析時間尚短，整體狀況較好的CKD早期的患者，可以將超重或輕度肥胖水平制定為其體重控制的目標，當CKD早期患者達到重度肥胖水平時，必須對體重指數進行積極地控制，但是當患者進入到CKD4-5期時，適當放寬標準可能對結局有利。目前對于肥胖悖論的研究處于初級階段，其病因、機制及組成仍不清晰，且由于個體、環境及治療方面的差異等原因，患者的死亡率仍居高不下，長期的縱向研究難以進行，需要進一步研究探討。

2.3 糾正代謝性酸中毒 作為進展性CKD患者常見的并發癥之一，代謝性酸中毒可以上調泛素蛋白酶體系基因轉錄，顯著增加CKD患者支鏈氨基酸的降解，進而增加CKD患者肌肉蛋白分解，導致肌萎縮的發生[15]。所以糾酸治療必不可少，目前的臨床指南建議當CKD患者血清總二氧化碳低于22 mmol/L時，可以補充堿劑糾酸治療[16]。文獻[17]報道62例CKD患者[肌酐清除率15～30 mL/（min·1.73 m2），

血清碳酸氫鈉16～20 mmol/L]口服碳酸氫鈉2年后，相比標準治療的對照組，BMI從24.8（23.7～25.8）kg/m2增加到26.3（25.0～27.5）kg/m2，差異有統計學意義（P<0.05）;而白蛋白水平明顯高于對照組，并且發現治療組肌酐清除率下降幅度顯著低于對照組（1.88 vs 5.93） mL/（min·1.73 m2）。上述結果提示添加碳酸氫鈉后，CKD患者營養狀況得到明顯改善，并且延緩腎功能進展。近些年來的研究顯示，從根源降低飲食酸負荷，并增加堿性食物的補充同樣可以使患者受益（如水果、蔬菜），但是要警惕出現高鉀血癥[18]。目前對CKD患者酸中毒的診治仍停留在初級階段，許多患者在實驗室結果無變化前，就已經有酸潴留的出現，所以仍需尋找更為精準的方法和更為有效的治療方案。

2.4 改善微炎癥狀態 腎纖維化是所有腎臟疾病進展至ESRD的共同通路，而炎癥反應是促進CKD患者腎間質纖維化和細胞損傷的重要機制，總的來說，CKD患者由于自身清除功能減退、氧化應激反應、脂質代謝異常、透析相關因素等原因持續存在著微炎癥狀態，同時由于腎臟功能惡化，使得IL-6和TNF-α大量釋放，促進炎癥-氧化應激循環的核因子NF-κB表達，抑制肌肉蛋白合成[19]，從而進一步加速患者出現PEW、貧血等并發癥加快CKD疾病進展?？梢娢⒀装Y狀態在CKD疾病的進展中起關鍵作用，炎癥因子表達水平的高低與患者的預后息息相關[20]。目前改善微炎癥狀態的常用的藥物主要包括ACEI及ARB類藥物、抗氧化劑（如維生素C）、他汀類藥物、非甾消炎藥等。ACEI及ARB類藥物可以阻斷炎性因子產生的通路，減少AngⅡ所致的促炎及纖維化作用[21]。有研究報道，血液透析患者服用ACEI類藥物8周后發現C-反應蛋白由6.2 mg/L降至3.5 mg/L[22]。國外有學者發現，服用維生素C或維生素C聯合維生素E可使血清IL-1、IL-2、IL-6、IL-8水平降低（P<0.05），且聯合治療組抑制炎癥反應的效果更好（P<0.05）[23]。類似研究發現服用阿司匹林（100 mg/d）可以降低透析患者IL-8、TNF-α、CRP、IL-1β、IL-6等炎癥因子水平[24]。目前對于抗炎治療的時機及是否應該予以抗感染治療并沒有統一的共識指導臨床應用，所以未來需要對此進行長程觀察研究。

2.5 改良透析治療 目前，ESRD患者最主要的替代治療方式為維持性血液透析，但常規透析治療同時又是一把雙刃劍，在改善預后、延長生存期的同時，又可能會導致患者出現PEW、心腦血管意外、代謝紊亂等并發癥。所以目前筆者采用不同的透析方式單獨或者聯合使用改善患者透析相關性營養不良。研究發現，在改善患者微炎癥及營養狀況方面，高通量血液透析（HFHD）明顯優于低通量常規透析（HD）。陳偉等[25]對四川某醫院46例患者進行觀察研究，在進行12周規律透析后發現，相比治療前HFHD組身體質量指數、總蛋白、白蛋白水平均明顯升高，炎性標志物（如hs-CRP、IL-6、TNF-α）水平均較前明顯降低，差異有統計學意義（P<0.05），而HD組炎癥指標較治療前稍增高，營養指標有所下降，但差異無統計學意義（P>0.05）。考慮原因與血液成分接觸生物相容性差的低通量透析膜后觸發炎性物質釋放引起微炎癥狀態，從而導致的營養不良有關。也有研究表明，相比單純血液透析（HD），血液透析聯合血液灌流可提高尿毒癥患者的透析效率，減少脂質代謝紊亂，延緩動脈粥樣硬化的形成[26]。國外研究發現，家庭血液透析因其可以進行高質量、長時間、頻繁的透析從而降低患者死亡率[27]。以上透析方式研究的局限性在于樣本量較少，研究時間尚短，是否能長期、持續改善透析患者營養參數結論不明確，但仍有較好的應用前景，可以根據患者的經濟水平、身體狀況等實際情況選擇，并且可以同時實行“聯合飲食透析計劃”（即透析患者在非透析日補充LPD及補充酮酸的VLPD營養治療方式），協同提高患者生存質量。

3 小結

降低CKD患者PEW的發病率一直是慢性腎病領域研究的熱點問題，CKD患者中普遍存在PEW，但對于早期篩選及隨訪PEW仍缺乏單一指標或工具，使得臨床中患者并沒有得到及時的干預。對于并發PEW的CKD患者，在實際工作中應該深入研究做到及早診斷、積極治療，根據患者的實際情況，選擇恰當的干預措施，進行個體化綜合性治療，同時加大力度培養腎病專業方面的營養師，提高醫護人員的認識水平，這樣對患者生存質量的改善具有相當重要的意義。

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（收稿日期：2019-09-23） （本文編輯：周亞杰）