化學(xué)合成原料藥中起始原料的相關(guān)要求分析

摘 要：經(jīng)濟(jì)發(fā)展改變的不僅僅是人們的日常物質(zhì)生活，也對精神層面提出了更高的要求。健康、安全、自然等成為了人們時(shí)下生活追求的重點(diǎn)。生活中我們身體會(huì)出現(xiàn)各種各樣的問題，這時(shí)人們需要通過藥物治療疾病，調(diào)節(jié)身體功能，這也讓藥物研究（化學(xué)合成藥物、中藥、中成藥等）走向了全新的發(fā)展領(lǐng)域。利用化學(xué)合成所得原料藥進(jìn)行藥物制劑的生產(chǎn)，近些年發(fā)展迅速。而起始原料作為化學(xué)合成原料藥的關(guān)鍵原料，可以說直接決定了最終制劑藥品的質(zhì)量與效果，其重要性不言而喻。

關(guān)鍵詞：化學(xué)合成;原料藥;起始原料;ICH Q11

起始原料既是原料藥注冊申請中所需要的技術(shù)文件，同時(shí)也是藥品生產(chǎn)管理中不可或缺的因素，它直接關(guān)系到藥品的生命周期，它是藥品設(shè)計(jì)、研發(fā)時(shí)的起始點(diǎn)。研究化學(xué)合成原料藥時(shí)對起始原料的選擇十分重要，直接影響到后續(xù)原料藥生產(chǎn)的工藝路線及分析方法。

1 案例分析

本文在分析評估化學(xué)合成原料藥起始原料中，主要是以ICH Q11《原料藥開發(fā)與生產(chǎn)》為案例進(jìn)行分析，簡要分析化學(xué)合成原料藥中起始原料的相關(guān)要求，同時(shí)結(jié)合歐盟指導(dǎo)原則進(jìn)行闡述，證實(shí)ICH Q11指導(dǎo)原則要求與實(shí)際藥品管控的一致性。ICH Q11中明確了原料藥起始原料的相關(guān)內(nèi)容，ICH Q11一直以來都是世界各國評估藥品開發(fā)與注冊最重要的法規(guī)參考依據(jù)，其對化學(xué)藥物合成使用到的起始原料、一般試劑、溶劑、催化劑等都進(jìn)行了明確定義。我們在評估確定某個(gè)化學(xué)合成藥品的起始原料時(shí)，需對整個(gè)藥物的合成路線以及分子結(jié)構(gòu)演變過程進(jìn)行詳細(xì)研究，確定藥物主要分子結(jié)構(gòu)是哪一類，然后通過原料的結(jié)構(gòu)式雷同性比較，把參與分子結(jié)構(gòu)化學(xué)反應(yīng)演變的物料確定為起始原料，期間還必須進(jìn)行藥物質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)評估。某個(gè)藥物的生產(chǎn)或許涉及幾種甚至幾十種原料，但起始原料不能局限于一種原料，例如合成抗炎抗風(fēng)濕藥品塞來昔布起始原料的選擇，根據(jù)對已經(jīng)公開的文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行分析，得到了有關(guān)塞來昔布（Ⅴ，Celecoxib）的兩個(gè)不同的合成方法。已知在堿性條件下，對甲基苯乙酮（Ⅰ）和三氟乙酸乙酯（Ⅳ）進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)，并且經(jīng)過克萊森縮合（Claisen Condensation）可以得到1，3-二酮（Ⅱ）中間體，在得到1，3-二酮（Ⅱ）中間體后，利用磺酰胺基苯肼（Ⅲ）進(jìn)行環(huán)合反應(yīng)，可以在短時(shí)間內(nèi)得到塞來昔布。部分人員認(rèn)為僅僅將原料藥的主要分子結(jié)構(gòu)進(jìn)行保留就可以作為最佳的選擇依據(jù)，在實(shí)驗(yàn)過程中卻忽略了如果選擇以1，3-二酮（Ⅱ）作為最基本的起始原料，在藥品合成以及分析過程中，僅僅需要對雜質(zhì)A進(jìn)行簡要的控制，即滿足了實(shí)驗(yàn)的整體需求，也能提高藥品在使用中的效果。如果僅僅選擇利用1，3-二酮生產(chǎn)藥物，利用一步化學(xué)合成獲得即得Celecoxib，出現(xiàn)的問題是由于工藝步驟過短，Celecoxib可能存在的雜質(zhì)或者潛在的雜質(zhì)無法清除，其清除能力會(huì)逐步下降，并不利于我國對藥品質(zhì)量的整體控制要求，甚至?xí)?dǎo)致藥品質(zhì)量逐步下降，為此不能只對成品藥物進(jìn)行質(zhì)量的檢測與控制，還需要檢測起始原料的相關(guān)雜質(zhì)分布情況。分析時(shí)還發(fā)現(xiàn)藥物中存在甲基苯乙酮中的鄰甲基苯乙酮（Ⅶ），無論是鄰甲基苯乙酮（Ⅶ）或者是其相應(yīng)的衍生物都應(yīng)該除去，才能滿足藥品質(zhì)量要求。

2 保證原料藥的質(zhì)量

2.1 存在的問題

以ICH Q11為指導(dǎo)原則進(jìn)行深入分析，我們會(huì)發(fā)現(xiàn)國內(nèi)藥品注冊申報(bào)資料存在以下問題，這些問題直接影響到了藥品的使用效果以及藥品在臨床中的臨床質(zhì)量：第一，很多原料藥在首次注冊及申報(bào)時(shí)，其所擬定的工藝路線不佳或者是一步合成工藝路線。這種工藝路線并沒有進(jìn)行深度的探索與研究，甚至原料藥在批準(zhǔn)后出現(xiàn)了生產(chǎn)工藝變更或縮短了原工藝路線，并沒有按照最初的論述內(nèi)容進(jìn)行生產(chǎn)使用，導(dǎo)致起始原料的選擇依據(jù)出現(xiàn)了改變。第二，沒有在申報(bào)完成后對起始原料的合成路線進(jìn)行使用與結(jié)合，導(dǎo)致起始原料中可能存在一系列雜質(zhì)無法去除，同時(shí)也沒有對雜質(zhì)進(jìn)行相關(guān)的質(zhì)量研究，導(dǎo)致該藥品臨床使用效果較差，無法滿足臨床醫(yī)學(xué)對該藥品的實(shí)際需求，甚至產(chǎn)品會(huì)產(chǎn)生其他的副作用。第三，沒有對原料藥有關(guān)起始原料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與分析方法進(jìn)行驗(yàn)證，導(dǎo)致起始原料檢測數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確，從而造成產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定情況時(shí)有發(fā)生。第四，沒有對起始原料供應(yīng)商進(jìn)行詳細(xì)的審計(jì)及報(bào)告工作。起始原料供應(yīng)商直接關(guān)系原料藥的質(zhì)量，需要明確在提交相關(guān)的采購申請報(bào)告時(shí)，是否已經(jīng)與供應(yīng)商簽訂了質(zhì)量保證及變更管理的協(xié)議，起始原料的選擇、質(zhì)量管控在當(dāng)前仍然沒有引起足夠的重視，導(dǎo)致部分原料在生產(chǎn)過程中出現(xiàn)問題，而原料藥的質(zhì)量也無法得到認(rèn)可。起始原料是藥品生產(chǎn)中的最重點(diǎn)內(nèi)容，更是不可忽略的內(nèi)容，如果起始原料的選擇不被監(jiān)管機(jī)構(gòu)所接受，甚至沒有得到監(jiān)管機(jī)構(gòu)的認(rèn)可，最終產(chǎn)品質(zhì)量將存在巨大隱患，甚至給患者帶來不可估量的損失。起始原料藥的選擇也需要根據(jù)我國相關(guān)法律法規(guī)進(jìn)行審查，重新定義什么是起始原料以及如何選擇起始原料。在審查過程需要申報(bào)者將起始原料的工藝向前移，也就是說不再將起始原料作為化學(xué)合成原料藥中的最初工藝，而是要將其作為整個(gè)生產(chǎn)工藝的中間體，要求所有的申報(bào)人員對本次藥物中所涉及到的起始原料提供最詳細(xì)的信息。有關(guān)起始原料的信息包括但不僅限于制備路線、制備流程、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)與分析方法、使用生產(chǎn)設(shè)備、檢測設(shè)備等在藥品生產(chǎn)中所涉及到的一系列內(nèi)容。這些都需要進(jìn)行分析評估，才能提高原料的使用效果。需要對生產(chǎn)工藝進(jìn)行深度研究與評估，根據(jù)生產(chǎn)工藝控制原料藥的質(zhì)量及使用方法。需要分析原料中是否存在有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)以及元素雜質(zhì)等。在當(dāng)前以及今后的原料藥+制劑申報(bào)過程中，應(yīng)明確原料藥本身與關(guān)聯(lián)制劑之間存在的潛在質(zhì)量影響，如果藥品已經(jīng)進(jìn)入了臨床實(shí)驗(yàn)，假如該藥品出現(xiàn)了異常情況，我們需要評估是否會(huì)對藥品帶來負(fù)面影響，是否會(huì)給患者帶來不良反應(yīng)，這些都需要相應(yīng)的臨床數(shù)據(jù)支持。

2.2 如何解決問題

為了管理好原料藥的起始原料，以ICH Q11為指導(dǎo)原則，需要關(guān)注到以下幾點(diǎn)：第一，藥品注冊申請人是第一負(fù)責(zé)人，需要結(jié)合我國法律法規(guī)對申請人的主體責(zé)任進(jìn)行分析，任何申請人都有責(zé)任、有義務(wù)對藥品的研發(fā)進(jìn)行深入系統(tǒng)的研究，并掌握該藥品的臨床使用效果與數(shù)據(jù)，該藥品對患者的不良反應(yīng)，藥品研發(fā)對社會(huì)發(fā)展、經(jīng)濟(jì)發(fā)展以及醫(yī)學(xué)發(fā)展而言都有著十分重要的作用，應(yīng)對藥品進(jìn)行多學(xué)科、全方位的研究，才能更好地認(rèn)知藥品在使用時(shí)是否存在著負(fù)面影響，對藥品有著科學(xué)的認(rèn)知，藥品的研究成果與效果才能滿足臨床醫(yī)學(xué)的使用要求。研究藥品不能為降低藥品生產(chǎn)成本、獲取經(jīng)濟(jì)效益為目的而忽略了藥品質(zhì)量所帶來的負(fù)面影響，藥品生產(chǎn)要以人們的基本利益以及為人們解決疾病痛苦作為出發(fā)點(diǎn)，防止由于為了獲取經(jīng)濟(jì)利益而選擇質(zhì)量較差的原料或者不斷降低原料的質(zhì)量、改變原料本身的質(zhì)量效果。藥品研究需要進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理分析，結(jié)合相關(guān)控制策略，進(jìn)一步保證患者用藥安全，如果原料藥不可控的因素過多，很有可能導(dǎo)致患者在使用該藥品時(shí)出現(xiàn)無法保證治療效果甚至生命安全等一系列問題。因此需要在研發(fā)以及生產(chǎn)源頭即起始原料時(shí)控制藥品質(zhì)量，需要根據(jù)申請人提交的技術(shù)資料進(jìn)行評估分析，并對藥品進(jìn)行全面檢驗(yàn)，防止藥品中存在異常雜質(zhì)，必須確認(rèn)藥品中存在已知的或未知的雜質(zhì)。需要選擇恰當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行控制，合理地制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，考慮到原料在選擇過程中可能存在的復(fù)雜性以及涵蓋的實(shí)際問題，需要進(jìn)行全面評估，才能確保原料藥質(zhì)量及使用效果，從而保證制劑質(zhì)量能夠滿足藥品使用需求。

3 結(jié)語

綜上所述，探討化學(xué)合成原料藥中起始原料相關(guān)要求對藥品研究以及醫(yī)學(xué)發(fā)展而言都尤為重要，起始原料的選擇會(huì)直接影響藥品在臨床使用中的應(yīng)用效果，為了盡可能的提高藥品質(zhì)量，并且防止由于起始原料的選擇錯(cuò)誤而給患者帶來的不可挽回的負(fù)面影響，做好原料藥起始原料的選擇與管理是藥品生產(chǎn)必不可少的環(huán)節(jié)。

參考文獻(xiàn)：

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[2]龔青，仲宣惟，田潔，孫桂霞.探討化學(xué)合成原料藥中起始原料的相關(guān)要求[J].中國藥事，2019，33（08）：864-870.

作者簡介：

古大軍（1978- ），男，漢族，籍貫：江蘇省鹽城市，本科，中級工程師，研究方向：醫(yī)藥化工生產(chǎn)技術(shù)、質(zhì)量控制。