維持性血液透析合并腦出血患者血腫擴大的相關因素分析

金彬彬 劉亞 李勝開

1徐州醫科大學（江蘇徐州221000）；2徐州醫科大學附屬醫院（江蘇徐州221000）

近年來，慢性腎臟疾病與相關的神經系統并發癥是全球主要的健康問題之一[1]。終末期腎病患者與正常人相比，尤其是接受維持性血液透析（maintenance hemodialysis，MHD）患者，發生中風的風險高出5～30倍[2]。近些年雖然透析技術的改善延長了患者壽命，但腦血管意外的發生率及患者病死率仍很高[3-5]。腦血管意外是血液透析患者的主要死亡原因之一，超過35%的患者會出現短期死亡[6-7]。當腦出血發生時，約30%的患者可出現血腫擴大（HE），血腫的擴大是神經功能惡化的獨立危險因素，與預后以及生存密切相關。

由于腦出血為動態變化的過程，醫護人員早期識別和及時干預發生HE的高風險患者，在改善預后方面具有一定的臨床價值。但現有文獻在MHD 這群特殊患者中，有關HE發生的危險因素研究較缺乏。因此本文就我院單中心數據進行收集分析，歸納總結我院MHD 合并腦出血（ICH）患者發生HE的相關危險因素，為MHD 這類患者在有效預防HE發生方面提供相應的臨床診療依據。

1 資料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2015-2019年就診于我院的MHD 合并ICH 患者的臨床資料。納入標準：年紀＞18歲于我院接受MHD患者，素日采用Fresenius 4008S 血液透析濾過機，治療過程中采用碳酸氫鈉透析液流（500 mL/min），血流量200～300 mL/min，透析溫度恒定于37℃，透析液K+2.0 mmol/L，每次超濾量以達到干體重為目標，根據凝血功能情況采用普通肝素或低分子肝素抗凝治療；透析年齡≥3個月；每周透析2～3次；每次透析時間2～4 h；腦出血均通過頭顱CT 證實。排除標準：外傷、顱內腫瘤所致的腦出血；凝血功能障礙患者；原發性蛛網膜下腔出血；近1個月應用激素、免疫抑制劑、抗菌藥物；近期有感染病史；臨床資料不完善者。

1.2 方法

1.2.1 資料收集收集患者性別、年齡、腎病原發病、透析時間、透析方式、透析通道、入院時血壓（收縮壓、舒張壓）、入院GCS評分、住院期間有無機械通氣、肺部感染、外科手術等。

1.2.2 實驗室指標患者入院24 h 內采取肘靜脈血，所有指標均由我院檢驗科測定。采用日本希森美康XS-5000 全自動細胞分析儀檢測血常規。日本Olympus AU-2700 全自動生化儀獲取總膽固醇、血清白蛋白、尿素氮等指標。Sysmex CA-7000全自動凝血分析儀獲取凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間指標。

1.2.3 器械檢查所有患者均采用Lightspeed 16 螺旋CT 機行頭顱檢查，掃描參數：120 kV，230 mAs，層厚、層距均為5 mm；記錄頭顱CT 顯示的出血部位、根據相關文獻[8]計算腦出血量（血腫體積=π/6×abc×k，其中a為CT 上血腫最大層面的長徑，b為最大的寬徑，c為層數，k為CT 每層厚度）、是否破入腦室等。

1.2.4 腎臟病理經超聲引導下采用抽吸式穿刺法或活檢槍穿刺法獲取腎臟組織，后行光鏡、免疫病理及電鏡檢查獲取腎臟病理。病理結果由南京金域醫學檢驗所有限公司提供。

1.2.5 分組分為HE組及非血腫擴大組（NGE組）患者入院以及入院72 h 內分別行頭顱CT檢查，根據公式計算前后兩次顱腦CT 平掃的血腫體積。HE的判定標準：前后2次CT 血腫體積擴大超過6 mL 或復查頭顱CT 血腫體積較首次頭顱CT 血腫體積增加比例超過33%[9]；影響學資料有兩位放射科醫生獨立盲法評定。

1.3 統計學方法應用SPSS 22.0軟件對收集的數據進行統計學分析，正態分布的計量資料以均數±標準差表示，比較采用兩獨立樣本t檢驗，非正態分布計量資料以M（P25，P75）表示，組間比較采用非參數檢驗。計數資料以例（%）表示并采用χ2檢驗進行分析。采用多因素Logistic回歸分析HE發生的危險因素和保護因素，ROC曲線分析評價各因素對HE發生的預測價值，以Youden 指數最大確定最佳截斷值。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組基線水平的比較兩組患者在性別、年齡、透析年齡、透析通路、腎病原發病、高血壓病史、糖尿病病史、腦梗死病史差異無統計學意義，兩組具有可比性。單因素分析顯示兩組患者的NLR、PLR、入院SBP 及DBP、鈣磷乘積、入院GCS、HB水平差異具有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

2.2 影響HE發生的多因素分析將單因素分析中差異有統計學意義的指標為自變量（包括NLR、PLR、SBP、DBP、鈣磷乘積、入院GCS、HB），以患者是否發生HE為因變量（是=1，否=0）采用條件法建立二元Logistic回歸模型。結果顯示：SBP、NLR、HB在模型中差異均有統計學意義（P＜0.05），其中SBP、NLR為影響患者發生HE的危險因素，即SBP每增加一個單位，患者發生HE的風險將變為原來的1.045倍；NLR 每增加一個單位，患者發生HE的風險將變為原來的1.342倍。HB為影響患者發生HE的保護因素，即HB 每增加一個單位，患者發生HE的風險將變為原來的0.928倍。見表2。

表1 兩組患者臨床資料的比較Tab.1 Comparison of clinical data between two groups of patients

表2 影響HE發生的多因素分析Tab.2 Multivariate analysis of factors affecting hematoma expansion

2.3 SBP、HB、NLR預測HE的價值由ROC曲線分析可知，SBP、NLR、HB 對應的曲線下面積分別為0.738、0.792、0.698，說明各指標差異均有統計學意義（P＜0.05）。以Youden 指數最大確定最佳截斷值。SBP 診斷HE 最佳截斷值為191.0，此時對應的靈敏度為54.2%，特異度為87.5%；NLR診斷HE 最佳截斷值為9.90，此時對應的靈敏度為70.8%，特異度為83.3%；HB 診斷HE 最佳截斷值為80.0，此時對應的靈敏度為58.3%，特異度為91.7%。見圖1。

圖1 SBP、NLR、HB 預測HE的ROC曲線Fig.1 ROC curve of the hematoma expansion risk drew by SBP、NLR、HB

3 討論

ICH的損傷包括原發性損傷和繼發性損傷，原發性損傷是由于血腫對于周圍腦組織產生的機械性壓迫所致，而繼發性損傷與血腫（如占位效應、顱內高壓）以及血腫降解產物相關[10]。現越來越多的臨床實驗及動物模型認為：炎癥反應在繼發性腦損傷中發揮重要作用，是HE發生發展的關鍵機制之一[11-13]。NLR、PLR是新型的反映全身系統炎癥指標，與白介素-6、腫瘤壞死因子等炎癥指標比較來說，更易獲得、完整性好且經濟的血細胞計數，因此本研究探討它們在ICH 患者的臨床價值。

本研究發現HE組較NHE組炎癥指標較高，且差異有統計學意義。多因素分析顯示NLR為HE發生的獨立危險因素；由ROC曲線可得NLR 對預測HE發生的曲線下面積為0.792（95%CI：0.663～0.921，P=0.001）。與相關研究[14]報道一致?？赡芟嚓P的病理機制：在腦出血初期，小膠質細胞介導的吞噬系統可迅速活化[15]，此系統利于血腫的清除。但血腫降解產物會促使小膠質細胞過度激活，誘發炎癥級聯反應。炎癥反應可導致自由基和其他有毒化學物質的釋放，最終引起毛細血管通透性增加、細胞水腫、血腦屏障受損[16]和HE的發生。筆者建議臨床工作中應關注該指標，因為在一定程度上可預測ICH 患者血腫的變化。

本研究發現HE組血紅蛋白水平較NHE組顯著減低，多因素分析發現HB是發生HE的保護因素，即HB 每增加一個單位，患者發生HE的風險將變為原來的0.928倍。既往研究也提示貧血是HE發生的危險因素[17]。可能的病理機制與出血時間延長以及凝血功能障礙有關。低紅細胞計數可能導致血小板向血管壁轉運效率降低，這阻礙了止血系統起始的關鍵步驟；凝血不久后，紅細胞可通過黏附血管壁緊緊地變成了多面體陣列，但減少的紅細胞會削弱血凝塊收縮作用[18]。MHD患者由于促紅細胞生成素合成減少、血液透析對紅細胞的破壞、鐵缺乏、慢性炎癥導致血細胞壽命減少等種種原因極易合并貧血狀態[19]，這對于合并ICH 患者來說，無疑是雪上加霜。因此臨床上MHD 合并ICH 患者須改善貧血狀態，從而減少患者HE發生的可能性以及改善預后。

腦出血后血壓可以顯著升高，腦血流動力學發生急劇變化使得血腫與周圍組織壓力發生改變，以致于可能導致HE[20]。但關于腦出血初期降血壓的時機、控制的具體目標以及強化降壓是否可以降低HE的發生，目前尚無明確的定論。2015年前，指南推薦SBP目標值控制在＜180 mmHg[21]。根據INTERACT-1 研究、INTERACT-2 研究和最新指南，推薦SBP 目標值在1 h 內降至＜140 mmHg，并在接下來的7 d 內保持此水平不變[22]。本研究回顧兩組患者治療情況，按新標準血壓的達標率分別為20.83%、54.17%，兩組差異有統計學意義（χ2= 5.689，P= 0.017）。因此強化治療血壓可能有利于血腫不再進一步擴大。原因可能為血腫的形成能壓迫破裂的顱內動脈，達到暫時性止血的目的[23]，如果血壓過高，則可危及該止血機制導致新的出血發生。但本研究樣本量少，需擴大樣本量進一步證實。

鑒于炎癥反應在血腫擴大的作用，因此臨床上有效控制炎癥反應為MHD 合并ICH 患者治療提供了新的思路。然而，現僅有少數研究分析了類固醇皮質激素對ICH治療作用，結果顯示對ICH患者病死率和感染并沒有顯著影響[24]；免疫炎癥抑制治療能否解決ICH 患者的炎癥狀態，是否有利于血腫清除以及改善患者預后，就目前來說是一道難題。回顧我院患者住院期間臨床用藥情況，無使用類固醇皮質激素情況，期待以后有相關的、更大樣本量的前瞻性研究。

綜上所述，MHD 合并ICH 患病率以及病死率較高，其中HE的發生會更進一步加重病情。因此針對具有發生HE 高危因素的患者如伴有高炎癥狀態、低血紅蛋白等應盡早干預，從而實現改善患者的預后以及神經功能恢復的目標。