伴新月體形成的狼瘡性腎炎的臨床病理特征及預后分析

林爍 李虎才 王立新

1廣州中醫藥大學第二臨床醫學院（廣州510407）；2廣州中醫藥大學第二附屬醫院（廣東省中醫院）（廣州510120）

狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是我國最常見的繼發性腎小球腎炎之一［1］，新月體形成是其主要的病理改變，占新月體腎炎的33.9%，占Ⅱ型（免疫復合物性）新月體腎炎的54.6%［2］，是導致終末期腎臟病（end stage renal disease，ESRD）最主要的病因之一。目前國內外對于新月體性LN 的臨床特征及預后研究較少，且存在爭議。有研究［3］結果表明伴新月體形成的狼瘡性腎炎患者臨床及病理改變較嚴重，是不良預后的危險因素，新月體＞25%的LN 患者短期和長期的腎臟預后更差；另一研究［4］則指出雖然新月體增加了不良預后的風險，但有或無新月體形成的LN 患者的長期腎存活率無明顯差異。為求證新月體與LN 患者的臨床病理特征和預后關系，本研究通過回顧性分析經廣東省中醫院腎活檢確診的狼瘡性腎炎患者的基線和隨訪資料，總結新月體性LN 的疾病特征，以期提高對伴新月體形成的LN 的認識，為臨床診療和預后判斷提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象2006年1月1日至2016年12月31日于廣東省中醫院行腎活檢穿刺確診為狼瘡性腎炎的患者202 例，均符合以下納入標準：（1）年齡18～70 歲，性別不限，具有完整的臨床病理及隨訪資料；（2）符合1997年美國風濕病協會（ACR）修訂的SLE 分類標準［5］，經腎穿確診為狼瘡性腎炎；（3）腎活檢標本腎小球≥8 個。排除標準：（1）繼發性狼瘡性腎炎；（2）活檢時已進入ESRD 或腎臟替代治療；（3）合并惡性腫瘤或非SLE 所致的其他系統危重疾病患者。

1.2 臨床資料收集患者腎活檢時的一般情況（包括性別、年齡等）、病程（月）、血肌酐、尿酸、血紅蛋白、白蛋白、24 h 尿蛋白定量、補體C3、補體C4、抗核抗體和抗dsDNA 抗體，以及根據CKD-EPI公式計算所得eGFR。

1.3 病理資料LN 病理分型以2003年ISN/RPS狼瘡性腎炎病理分型為分型標準［6］。根據光鏡下的腎臟病理表現，分別進行活動指數（AI）、慢性指數（CI）評分［7］。腎小管間質病變（TIL）評分：記錄光鏡下腎小管變性壞死、腎小管萎縮、間質炎性細胞浸潤、間質纖維化的情況，根據病變的程度按無、輕、中、重度分別記分0、1、2、3，總評0 級為無病變（0 分），Ⅰ級為輕度（1～4 分），Ⅱ級為中度（5～8 分），Ⅲ級為重度（9～12 分）。按腎活檢標本中的新月體比例（新月體個數占光鏡下腎小球總數的比例）分為無新月體組、新月體比例＜25%組，新月體比例≥25%組。

1.4 隨訪資料采用復合終點事件eGFR 下降≥50%、血肌酐翻倍、ESRD、透析或腎移植，達到以上任意一項即可。發生終點事件時間為首次滿足復合終點的時間。隨訪截止2018年12月31日，本研究廣東省中醫院倫理委員會批準通過（YE2019-121-01）。

1.5 統計學方法應用SPSS 20.0 統計軟件進行統計分析。計量資料用均數±標準差描述，計數資料用例數和百分數描述。各組行正態性檢驗和方差齊性分析，計量資料的比較采用t檢驗、方差分析；計數資料的比較采用χ2檢驗或Fisher 精確概率計算法；等級資料的比較采用秩和檢驗；Kaplan-Meier 曲線比較各組腎臟存活率的差異；單因素及多因素Cox 回歸模型法分析影響LN 患者預后的因素，P＜0.05 認為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況和臨床表現本組202 例LN 患者中無新月體組89 例，新月體比例＜25%組65 例，新月體比例≥25%組48 例。所有患者平均年齡（31.12± 11.65）歲，平均病程（31.97 ± 24.95）個月，男女比例1∶5.7。3 組在腎活檢時平均年齡、LN 平均病程及男女比例上差異均無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

2.2 臨床表現新月體比例≥25%組患者的血肌酐高于無新月體組及新月體比例＜25%組，eGFR、血紅蛋白均低于另外兩組（均P＜0.05）。新月體比例＜25%組對比無新月體組，血肌酐較高，eGFR、血紅蛋白較低（均P＜0.05）。新月體比例≥25%組、新月體比例＜25%組的尿酸、CKD 分期、抗dsDNA 抗體陽性率均高于無新月體組（均P＜0.05），新月體比例≥25%組與新月體比例＜25%組的組間比較則差異無統計學意義（均P＞0.05）。3 組在血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量、C3、C4、ANA陽性率等項目上的差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表1。

2.3 腎臟病理改變根據2003年ISN/RPS 狼瘡性腎炎病理分型，202 例LN 患者中無Ⅰ型和Ⅵ型狼瘡性腎炎。3組的病理類型分布不同（均P＜0.01），新月體比例≥25%組95.84%為Ⅳ型LN（包括合并Ⅴ型者），新月體比例＜25%組Ⅳ型較多（43.08%），Ⅲ型次之（23.08%），無新月體組各病理類型分布均勻。腎臟病理評分方面，新月體比例≥25%組、新月體比例＜25%組的AI、CI 和TIL 等級均高于無新月體組（均P＜0.01），新月體比例≥25%組的AI高于新月體比例＜25%組（P＜0.01），CI 和TIL 差異無統計學意義（均P＞0.05）。見表2。

2.4 腎臟累積生存率以腎活檢日期為起點，隨訪至2018年12月31日，中位隨訪時間57.12（10.20，102.33）個月，共30例患者發生終點事件，新月體比例≥25%組的終點事件發生率（14 例，29.17%）高于無新月體組（6 例，6.74%）（P＜0.001），與新月體比例＜25%組（10 例，15.39%）差異無統計學意義（P＞0.05）。Kaplan-Meier 生存曲線分析結果顯示，3組的腎臟累積存活率差異有統計學意義（Log-rank檢驗χ2= 11.981，P= 0.003），新月體比例≥25%組的腎臟累積存活率低于無新月體組（Log-rank 檢驗χ2= 12.259，P＜0.001），與新月體比例＜25%組相比差異無統計學意義（P＞0.05）。見圖1。

表1 3 組LN 患者臨床特征的比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics in three groups of LN patients ±s>

表1 3 組LN 患者臨床特征的比較Tab.1 Comparison of clinical characteristics in three groups of LN patients ±s>

注：P1為無新月體組與新月體比例＜25%組比較，P2為無新月體組與新月體比例≥25%組比較，P3為新月體比例＜25%組與新月體比≥25%組比較

年齡（歲）男性［例（%）］病程（月）肌酐（μmol/L）eGFR［mL/（min·1.73 m2）］CKD分期［例（%）］1期2期3期4期5期尿酸（μmol/L）血紅蛋白（g/L）血清白蛋白（g/L）尿蛋白定量（g/d）C3（g/L）C4（g/L）ANA陽性［例（%）］抗dsDNA抗體陽性［例（%）］總體（n=202）31.12±11.65 30（14.85）31.97±24.95 126.49±90.09 83.57±40.60 96（47.52）51（25.25）25（12.38）18（8.91）12（5.94）418.10±133.06 99.38±23.08 26.11±7.52 3.91±2.55 0.54±0.27 0.13±0.16 191（94.55）118（58.42）無新月體組（n=89）31.17±12.08 8（8.99）30.18±27.18 80.83±50.51 98.91±32.62 58（65.17）22（24.72）3（3.37）6（6.74）0 386.31±106.88 106.70±23.03 26.54±8.47 3.98±2.75 0.56±0.30 0.13±0.16 83（93.26）38（42.70）新月體比例＜25%組（n=65）30.11±10.29 15（23.08）32.87±24.11 141.16±100.12 79.94±42.76 28（43.08）15（23.08）12（18.46）5（7.69）5（7.69）430.46±138.21 97.92±22.70 26.68±7.21 3.79±2.27 0.52±0.24 0.14±0.18 62（95.38）44（67.69）新月體比例≥25%組（n=48）32.42±12.64 7（14.58）34.07±22.57 191.28±102.36 60.02±39.23 10（20.83）14（29.18）10（20.83）7（14.58）7（14.58）460.29±156.11 87.79±18.50 24.54±5.80 3.93±2.62 0.53±0.26 0.13±0.14 46（95.83）36（75.00）P值P1 0.578 0.115 0.715 0.011 0.010 0.001 0.048 0.015 0.999 0.752 0.425 0.750 0.734 0.002 P2 0.551 0.317 0.631 0.001＜0.001＜0.001 0.013＜0.001 0.284 0.950 0.551 0.848 0.713＜0.001 P3 0.300 0.260 0.889 0.050 0.006 0.135 0.649 0.016 0.230 0.832 0.902 0.927 0.908 0.398

表2 3 組LN 患者腎臟病理特征的比較Tab.2 Comparison of renal pathological characteristics in three groups of LN patients

圖1 3 組LN 患者腎臟累積存活率的比較（Kaplan-Meier生存曲線）Fig.1 Comparison of cumulative renal survival in three groups of LN patients（Kaplan-Meier survival curve）

2.5 影響腎臟預后的危險因素分析單因素Cox回歸分析結果顯示，病程、血肌酐、血尿酸、血紅蛋白、AI、CI、TIL 等級、新月體比例是影響LN 患者腎臟預后的危險因素。多因素Cox 回歸分析提示，血肌酐（HR = 1.005，P＜0.001）是影響LN 患者腎臟預后不良的獨立危險因素。而經多因素校正后，新月體比例不是腎臟預后不良的獨立危險因素（P＞0.05）。見表3。

3 討論

新月體形成是LN 常見的病理改變，且在Ⅳ型中最為常見［4］，然而新月體對LN 腎臟結局及長期預后的意義仍有爭議。本研究結果顯示，伴新月體的LN 患者基線腎功能更差，CKD 分期更高，血紅蛋白更低，血尿酸水平、抗dsDNA 抗體陽性率更高，腎臟病理改變AI、CI 和TIL 等級更高。ZHANG等［4］的研究表明新月體狼瘡性腎炎（CLN）患者的基線腎功能和病理損害比無新月體的患者更差。另一項研究［8］發現CLN 患者AKI 的發生率較高，病理AI 和CI 較高，復發率較高。這提示了伴新月體形成的LN 患者更容易出現腎功能不全、貧血、高尿酸血癥及狼瘡活動。

表3 202 例LN 患者腎臟預后影響因素的Cox 回歸分析結果Tab.3 Results of renal prognostic factors in 202 LN patients by Cox regression analysis

本研究結果表明有無新月體的LN 患者的血清白蛋白、24 h 尿蛋白定量、C3、C4、ANA 陽性率差異無統計學意義，不同新月體比例組間也無顯著差異。這一結果與部分研究不同。劉婷等［9］對LN 患者的研究發現新月體組C3 水平較低（P＜0.05）。陳莎莎等［10］的研究結果提示Ⅳ型CLN 患者的新月體比例與尿蛋白定量、C3 及C4 水平呈正相關關系，與血清白蛋白水平呈負相關（P＜0.001）。通常認為，尿蛋白和血清白蛋白水平與腎小球病變、LN 活動、腎病綜合征狀態等密切相關。如鐘翔等［11］的研究表明LN 患者蛋白尿程度隨著腎小球足細胞損傷或基底膜破壞程度加重而增加。TANG 等［12］研究發現，CLN 患者腎病綜合征（NS）發生率為48.9%，合并NS 的患者蛋白尿水平高于非NS 者。鑒于其他多種因素的影響，出現上述不同的結果是可能的。

免疫學方面，免疫復合物病變是公認的LN 基本發病機制，循環免疫復合物（CIC）沉積，異常激活補體經典途徑，大量消耗C3、C4，導致血清C3、C4 水平降低［13］。既往CLN 多被認為屬于Ⅱ型（免疫復合物型）新月體腎炎，也有一些研究對此提出挑戰。YU 等［8］研究發現CLN 腎臟病理IgG、IgM、IgA 免疫熒光強度較低，且有30.3%的患者表現為ANCA 陽性。ANCA 相關腎小球腎炎有部分表現為寡免疫復合物，國外研究［14］推測寡免疫復合物新月體腎炎（PICGN）可能與補體旁路途徑的異常激活相關。由此筆者推測，LN 伴新月體時可能存在另一種類似于PICGN 的發病機制，因此可能出現C3、C4水平不低于無新月體者或C3、C4降低程度不同。

本研究中新月體比例＜25%的LN 患者中43.08%屬于Ⅳ型，23.08%屬于Ⅲ型，新月體比例≥25%組中Ⅳ型達79.17%。眾所周知，LN 的治療決策在很大程度上是根據腎活檢來決定的。Ⅰ型和Ⅱ型LN 一般不需要特殊治療，Ⅲ型和Ⅳ型LN 需要免疫抑制治療［15］。國外的綜述［16］也指出增殖型LN 通常需要較強的免疫抑制治療，非增殖型LN患者如有腎病范圍的蛋白尿，可予免疫抑制治療。而伴新月體LN 多為增殖型（Ⅲ型和Ⅳ型），本研究也發現CLN 患者的總體病情更重，提示需要更積極的免疫抑制治療和更多的支持治療。

LN 是SLE 發病和死亡的主要危險因素，LN 患者比無腎炎表現的SLE 患者病死率更高［16］，10%的LN患者會進展到ESRD，IV型LN進入ESRD 的風險在15年后高達44%。但伴新月體及不同比例新月體對LN 腎臟結局及長期預后的影響目前尚有爭議。

本研究結果顯示新月體比例≥25%組的腎臟累積存活率低于無新月體組（Log-rank 檢驗χ2=12.259，P＜0.001），與新月體比例＜25%組差異無統計學意義，經多因素校正后，新月體比例不是腎臟預后不良的獨立危險因素（P＞0.05）。與此類似，ZHANG 等［4］的研究也指出，不同新月體比例的LN 患者腎臟存活率沒有差別。與此稍有不同，有研究［17］發現新月體＞25%的增殖型LN 近期和遠期腎預后不良。CHEN 等［18］發現新月體＞10%的CLN患者5年腎存活率為70.2%，且ESRD 發生率、死亡率與新月體比例呈正相關。臺灣的研究［19］發現新月體是LN 患者進展為ESRD 的獨立危險因素。

對于不同新月體比例LN 預后的爭議，（1）可能較低比例的新月體LN 起病隱匿，就診較晚，存在診斷和治療延遲。而既往研究認為早期發現和有效的治療可以改善LN 患者的腎結局［15］。（2）可能合并腎病綜合征、ANCA 陽性、血栓微血管病（TMA）、狼瘡足細胞病等復雜因素，影響患者預后。WANG 等［20］發現ANCA 是腎存活的獨立危險因素。（3）對治療的反應差異性大。MOMTAZ 等［21］指出不同病理類型LN 對治療反應不同，Ⅱ型患者全部緩解，Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ型患者緩解率為72.7%；治療方案也影響療效，靜脈注射CTX 誘導緩解率高于霉酚酸酯（P= 0.007），MMF 維持治療的腎炎復發率低于靜脈注射CTX（P= 0.002）。目前鮮有關于CLN 對治療反應的研究，故有待相關研究來求證不同新月體比例的LN 的治療效果。（4）隨訪過程中可能存在狼瘡復發。LN 的傳統治療是激素聯合CTX 脈沖治療，而克莫司聯合甲潑尼龍治療LN腎病綜合征療效更優。有研究［22］還發現腎炎復發是腎臟預后不良的主要危險因素。因此推測LN復發可能影響不同比例新月體LN 的預后。

綜上所述，新月體性LN 患者的基線腎功能更差，病理改變更重；相比無新月體組，新月體比例≥25%組的腎臟累積存活率低；新月體比例是影響LN 患者腎臟預后的危險因素，經過多因素校正后，新月體比例不是腎臟預后不良的獨立危險因素。對于不同比例新月體性LN 的腎臟預后評估，需要更多的研究，尤其是前瞻性隊列研究，以減少其他變量如合并癥、治療方案、隨訪時間的影響。