替格瑞洛對急性心肌梗死急診PCI圍術(shù)期抗血小板效率的研究

陳鉆 王志華

1海南省瓊海市人民醫(yī)院藥學部（海南瓊海571400）；2海南省人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科（?？?70100）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是發(fā)病率和病死率較高的心血管不良事件，而我國AMI 患者行急診PCI 術(shù)的執(zhí)行率僅約5% ～30%［1］。強化抗血小板、降脂和抗心室重構(gòu)等治療仍是AMI 的重要內(nèi)容。血小板活化在AMI 粥樣硬化斑塊形成、發(fā)展及經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）治療中發(fā)揮重要作用［2-3］。PCI 術(shù)中缺血再灌注損傷、慢血流和無復流、頓抑心肌及PCI 相關梗死的發(fā)生均與血小板活化及聚集功能密切相關［4-6］。阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷已經(jīng)是臨床常見抗血小板方案。其中硫酸氫氯吡格雷片經(jīng)體內(nèi)生物轉(zhuǎn)化為活性成分，可特異性抑制血小板膜表面ADP 受體，并具有不可逆性；24 h 血小板抑制率可達70% ～80%，3 ～7 d 可達穩(wěn)態(tài)，抑制率維持40% ～60%，撤藥后5 ～7 d 血小板抑制和出血時間逐漸回到基線水平［7-8］。而替格瑞洛是新一代的ADP受體拮抗劑，與氯吡格雷不同，替格瑞洛藥物本身就有活性，不需要肝臟轉(zhuǎn)化，直接作用于P2Y12 受體［9］。PLATO 研究也顯示替格瑞洛的療效明顯優(yōu)于氯吡格雷［10-11］，已經(jīng)被國內(nèi)外多個指南列于一線推薦，且歐洲指南更是在近兩年將替格瑞洛的推薦級別列于氯吡格雷之前，在替格瑞洛不能使用的患者中才能使用氯吡格雷［12］。雖替格瑞洛在2011年在中國獲批，但其臨床應用經(jīng)驗相對不足，因此本研究通過研究替格瑞洛對治療AMI 患者急診PCI 圍術(shù)期抗血小板效率方面影響，為其臨床應用的安全性和有效性提供進一步的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料將2016年10月至2017年10月入我院首次診斷AMI 患者共120 例納入研究，納入標準：（1）發(fā)病時間小于24 h，有急診PCI 指征；（2）臨床資料完善，取得知情同意權(quán)。排除標準：（1）合并其他心臟疾病，如擴張型心肌病；（2）合并泵衰竭，需應用機械通氣等治療；（3）不適合PCI 治療的靶病變，如左主干、分叉病變、鈣化病變等；（4）高出血風險，凝血功能異常等；（5）嚴重肝腎功能障礙。

1.2 研究方法由同一手術(shù)和護理團隊根據(jù)標準醫(yī)學流程進行，靶血管血流達TIMI Ⅲ級。對照組術(shù)前采用頓服氯吡格雷300 mg 和阿司匹林300 mg，觀察組術(shù)前頓服替格瑞洛180 mg 和阿司匹林300 mg，術(shù)中肝素化和替羅非班微量泵持續(xù)應用5 μg/（kg·h），根據(jù)CAG 結(jié)果選擇合適的支架型號；術(shù)后對照組繼續(xù)口服氯吡格雷75 mg/d 和阿司匹林100 mg/d，觀察組口服替格瑞洛90 mg/d 和阿司匹林100 mg/d；其余降脂、抗心室重構(gòu)、抗心肌缺血、降壓、降糖等綜合治療基本相同。

1.3 觀察指標支架植入前抽取冠狀動脈血和外周靜脈血，支架植入后24 h 和48 h 抽取外周靜脈血，比較血栓彈力圖（thrombelastograph，TEG）各參數(shù)（包括R 值、K 值、α角、MA 值和CI 值），花生四烯酸（AA）和二磷酸腺苷（ADP）誘導的血小板最大聚集率（MARAA和MARADP）；隨訪6 個月，比較主要心臟不良事件（Major adverse cardiac events，MACE）和出血事件發(fā)生率。

TEG 采用美國Haemoscope Cor 公司Thrombelastograph Analyzer TEG-5000 血栓彈力儀及配套試劑高齡土促進劑（Kaolin）。TEG 參數(shù)中凝血反應時間（reaction time，R）表示血樣置于分析儀內(nèi)第一塊纖維蛋白凝塊形成（TEG 振幅達到2 mm）所需要的時間；血細胞凝集塊形成時間（kinetics of clot development，K）表示血凝塊達到一定程度（MA 值為20 mm）所需要的時間；血細胞凝集塊形成速率（α角）表示描記圖最大曲線弧度作切線與水平線之間的夾角；MA 表示血凝塊的最大強度或硬度以及血凝塊形成的穩(wěn)定性；凝血綜合指數(shù)（coagulation index，CI）＜-3 表示低凝，-3～3 表示正常，＞3 表示高凝。

抗凝血經(jīng)200 g 離心10 min 獲得富血小板血漿，37 ℃孵育10 min，分別加入0.5 mg/L 的AA 和10 μmol/L 的ADP 作為誘導劑，采用光比濁法檢測，儀器和試劑購自美國Chronolog 公司。MACE定義為靶血管重建、非致死心肌梗死、心衰加重和心源性猝死。

1.4 統(tǒng)計學方法采用SPSS 20.0軟件進行統(tǒng)計分析，計量資料以均數(shù)±標準差表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，不同時間點數(shù)據(jù)比較采用重復測量的多因素方差分析；計數(shù)資料以例數(shù)或（%）表示，組間比較用χ2檢驗；P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較采用隨機數(shù)字法將其分為對照組和觀察組各60例，其中對照組男35例，女25 例，年齡45～78 歲，平均（56.7 ± 8.5）歲，STEMI 38 例，NSTEMI 22 例，發(fā)病時間3 ～16 h，平均（9.5±3.6）h，靶病變位于左前降支34 例，右冠20 例，左回旋支6 例，冠脈造影（CAG）示血管狹窄程度85% ～99%，平均（95.5 ± 3.6）%。觀察組男37例，女23例，年齡44～80歲，平均（57.5±8.7）歲，STEMI 40 例，NSTEMI 20 例，發(fā)病時間4.5 ～17 h，平均（10.2 ± 4.5）h，靶病變位于左前降支32 例，右冠21 例，左回旋支7 例，血管狹窄程度88% ～100%，平均（95.8±4.4）%。兩組患者均是首次確診AMI，住院前并無抗血小板藥物使用史，根據(jù)上述數(shù)據(jù)顯示患者的一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.2 術(shù)中用藥和植入支架參數(shù)的比較對照組和觀察組患者服藥至支架植入時間，術(shù)中使用肝素和替羅非班劑量以及植入支架數(shù)目和長度比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

2.3 植入前冠脈動脈血TEG 參數(shù)和MAR 值的比較植入前觀察組較對照組冠狀動脈血TEG 參數(shù)R 值和K 值明顯延長，α角、MA 值和CI 值明顯降低，MARAA和MARADP值也明顯降低（P＜0.05），兩組之間差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表1 術(shù)中用藥和植入支架參數(shù)的比較Tab.1 Comparison of intraoperative medication and stent implantation parameters ±s>

表1 術(shù)中用藥和植入支架參數(shù)的比較Tab.1 Comparison of intraoperative medication and stent implantation parameters ±s>

組別對照組觀察組t 組P 組服藥至支架植入時間（min）25.6±4.4 23.8±4.9 0.256 0.775肝素劑量（104U）2.4±0.3 2.5±0.4 0.126 0.825替羅非班劑量（mg）9.5±0.4 9.3±0.5 0.223 0.698支架數(shù)目（個）1.1±0.3 1.2±0.4 0.086 0.835長度（mm）23.6±4.5 24.3±4.7 0.325 0.654

表2 植入前冠脈動脈血TEG 參數(shù)和MAR 值的比較Tab.2 Comparison of TEG parameters and MAR values of coronary artery blood before implantation ±s>

表2 植入前冠脈動脈血TEG 參數(shù)和MAR 值的比較Tab.2 Comparison of TEG parameters and MAR values of coronary artery blood before implantation ±s>

組別對照組觀察組t 組P 組R 值（min）6.4±0.8 7.3±0.9 4.659 0.033 K 值（min）2.8±0.4 3.3± 0.5 4.524 0.035 α角（°）52.2±3.5 50.5±3.2 4.422 0.041 MA 值（mm）52.6±3.7 47.3±3.1 4.965 0.026 CI 值-2.6±1.1-2.3±1.2 3.632 0.033 MARAA（%）59.6±12.3 55.7±11.5 5.623 0.008 MARADP（%）61.2±15.2 56.8±12.4 5.527 0.011

2.4 植入前后外周靜脈血TEG 參數(shù)和MAR 值的比較植入前觀察組外周靜脈血TEG參數(shù)R值和K值明顯延長，α角、MA值和CI值明顯降低，MARAA和MARADP值也明顯降低（P＜0.05）；支架植入后24 h和48 h 上述參數(shù)比較，兩組之間都有顯著性差異（P＜0.05），且CI 值和MARAA同時在時間上也出現(xiàn)了顯著性差異，但所有參數(shù)在時間和組別兩個因素下并未有統(tǒng)計學差異，見表3。

2.5 安全性比較觀察組共發(fā)生MACE 5 例（8.3%），其中靶血管重建1 例，非致死心肌梗死2 例，心衰加重2 例；對照組共發(fā)生13 例（21.7%），其中靶血管重建3 例，非致死心肌梗死5 例，心衰加重4 例，心源性猝死1 例；觀察組MACE 總發(fā)生率顯著低于對照組（χ2=4.183，P=0.041）；兩組均未發(fā)生嚴重的出血事件。

表3 外周靜脈血TEG 參數(shù)和MAR 值的比較Tab.3 Comparison of TEG parameters and MAR values in peripheral venous blood ±s>

表3 外周靜脈血TEG 參數(shù)和MAR 值的比較Tab.3 Comparison of TEG parameters and MAR values in peripheral venous blood ±s>

參數(shù)R 值（min）K 值（min）α角（°）MA 值（mm）CI 值MARAA（%）MARADP（%）時間植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h植入前植入后24 h植入后48 h對照組5.8±1.5 5.6±1.6 5.7±1.7 2.6±1.2 2.5±1.3 2.5±1.4 55.5±4.5 56.7±4.3 56.2±4.4 54.5±5.2 55.7±5.3 55.2±5.6 2.1±0.9 2.5±1.1 2.1±0.8 85.6±12.5 91.2±14.6 87.8±15.3 82.5±15.9 84.6±16.3 83.3±13.5觀察組6.2±1.8 6.0±1.7 6.2±1.9 2.9±1.6 2.8±1.9 3.0±1.7 53.2±4.2 53.6±4.1 53.4±4.5 51.2±4.7 52.3±4.5 52.1±4.6 0.8±0.5 1.2±0.5 0.3±0.4 71.5±12.4 73.4±16.3 72.3±15.5 72.4±15.7 74.5±14.3 73.6±16.2 F 值（組別）15.530 12.880 32.980 22.390 412.700 71.200 34.860 P 值（組別）0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001 F 值（時間）1.115 0.212 1.235 1.715 21.210 6.219 1.163 P 值（時間）0.330 0.809 0.293 0.176 0.001 0.020 0.314 F 值（時間*組別）0.720 0.198 0.187 0.131 3.390 0.804 0.021 P 值（時間*組別）0.930 0.821 0.829 0.877 0.037 0.449 0.979

3 討論

AMI 患者冠狀動脈急性閉塞、血流中斷，造成心肌的缺血性壞死。急診PCI 術(shù)是治療AMI 最為有效的方法。而PCI 術(shù)后會過度激活血小板聚集，因此抗血小板治療顯得尤為重要。以往的臨床標準治療方案是氯吡格雷聯(lián)合阿司匹林抗血小板治療，但在臨床治療過程中發(fā)現(xiàn)存在個體化差異，部分患者出現(xiàn)對氯吡格雷反應性低［13］。雖然目前國內(nèi)外學者已經(jīng)對替格瑞洛在PCI 術(shù)后抗血小板整體效率展開了研究，但針對替格瑞洛對PCI圍術(shù)期抗血小板效率和長期使用后的安全性研究并未多見。

本研究通過對比在我院住院的行PCI 術(shù)且服用替格瑞洛和氯吡格雷抗血小板治療的患者120例。冠狀動脈血TEG 參數(shù)和MAR 值，可直接反映冠脈局部血小板活化和聚集程度，評估PCI 操作對局部微環(huán)境的影響［14］。研究結(jié)果顯示觀察組冠狀動脈血TEG 參數(shù)R 值和K 值明顯延長，α角、MA值和CI 值明顯降低，MARAA和MARADP值也明顯降低；支架植入后24 h 和48 h 上述參數(shù)比較，差異仍有統(tǒng)計學意義。這些參數(shù)直接顯示血小板活化，而血小板活化與血栓形成具有密切關系，因此我們的結(jié)果顯示替格瑞洛相較于氯吡格雷有更好的抑制血小板活化和血小板聚集的作用，這跟ONSET/OFFSET 的研究［15］，替格瑞洛180 mg 負荷劑量給藥0.5 h 后平均血小板聚集抑制率可達40%，2 ～4 h 即可達到高峰90%，且可維持2 ～8 h的結(jié)果具有相似性。而外周靜脈血與冠狀動脈血的血小板活化程度不同，氯吡格雷需經(jīng)肝臟內(nèi)細胞色素P450 同功酶2B6 和3A4 代謝，其活性成分再次轉(zhuǎn)運至冠脈，生物利用度降低［16］。另外，約40% ～50%患者存在較嚴重的氯吡格雷抵抗性［17］。而替格瑞洛無須經(jīng)肝臟代謝激活即可直接起效，與P2Y12 ADP受體可逆性結(jié)合［18］。本研究結(jié)果顯示外周靜脈血在植入前觀察組較對照組TEG參數(shù)R 值和K 值明顯延長，α角、MA 值和CI 值明顯降低，MARAA和MARADP值也明顯降低（P＜0.05）；支架植入后24 h和48 h上述參數(shù)比較，差異仍有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且CI 值和MARAA 同時在時間上也出現(xiàn)了顯著性差異，這可能與替格瑞洛直接活化產(chǎn)生作用相關，且隨著時間的延長，參數(shù)也有差異，提示可能抗血小板效率更佳。

雖然替格瑞洛顯示出了較為優(yōu)良的抗血小板效果，但其長期安全性仍存在疑慮。因此，我們對患者進行了6 個月的隨訪記錄，其最終結(jié)果顯示觀察組MACE 總發(fā)生率顯著低于對照組，出血事件發(fā)生率兩組之間無明顯差異。研究結(jié)果提示，替格瑞洛較氯吡格雷在AMI 急診PCI 治療中可顯著提高圍術(shù)期抗血小板效率，降低近期MACE發(fā)生，不增加出血，有較好的應用安全性，這跟PLATO 研究顯示，替格瑞洛治療12 個月在不增加主要出血的情況下，較氯吡格雷進一步顯著降低ACS 患者的心血管死亡/心肌梗死/卒中復合終點事件風險達16%，同時顯著降低心血管死亡達21%［19］結(jié)果一致。此外ESC NSTE-ACS 指南［20-21］和STEMI 指南［22-23］均推薦，不能耐受替格瑞洛治療的患者才推薦使用氯吡格雷。

綜上所述，本研究提示替格瑞洛在AMI 急診PCI 治療中抗血小板效率有較好的應用安全性和有效性，對提高手術(shù)近期和遠期安全性有較好的應用價值。但由于本研究是單中心試驗，研究樣本量較小，且隨訪時間較短，因此，替格瑞洛對于AMI 急診PCI 術(shù)后抗血小板聚集的長期預后效果和安全性還需大量的多中心前瞻性試驗進一步研究驗證。