枸櫞酸咖啡因在早產兒呼吸暫停中的臨床應用及對肺功能改善作用研究

韋彥成

呼吸暫停在早產兒中具有較高發病率，其發病與胎兒出生體質量、胎齡等具有密切相關性，疾病病情較重，若患兒未及時得到有效干預，則可誘發低氧血癥、腦部損傷、神經系統發育異常、顱內出血及肺出血等，對患兒智力發育、生命健康構成極大威脅[1-2]。當前臨床尚缺乏早產兒呼吸暫停特效治療藥物及措施，多是在積極供氧同時輔助給予藥物干預，其中氨茶堿在疾病治療中應用廣泛，可在一定程度上緩解患兒臨床癥狀，但治療期間極易引發心動過速、低血壓、高血壓等諸多不良反應，需持續監測血藥濃度以保證治療安全性及有效性，且整體療效與臨床預期存在顯著差異[3-4]。此外，咖啡因也是臨床常用藥物，具備不良反應少、生物利用度高、半衰期長、起效迅速、可輕易穿透血腦屏障及血藥濃度易估算等特性，故在早產兒呼吸暫停中也得到廣泛應用。同時，相關研究還指出，枸櫞酸咖啡因機制與氨茶堿類似，且有呼吸興奮作用更強、毒性低等特點，并能有效降低極低出生體質量患兒支氣管肺發育不良及視網膜病變發生風險，還可減少低氧血癥及呼吸暫停發生、縮短機械通氣時長，對促使患兒神經系統發育也具有一定積極意義[5-7]。本研究選取我院呼吸暫停早產兒102例，探討枸櫞酸咖啡因應用價值。報告如下。

資料與方法

一、一般資料

選取我院呼吸暫停早產兒102例(2017年6月～2019年1月)，隨機數字表法分為研究組(n=51)與對照組(n=51)，兩組性別、胎齡、出生時體質量、出生5 min Apgar評分、娩出方式、呼吸暫停次數等臨床資料均衡可比(P>0.05)(見表1)。納入標準：(1)胎齡<37周；(2)無先天性心臟?。?3)呼吸停止超過20 s，心率<100次/min，血氧飽和度<85%，或出現青紫、肌張力低下，經臨床確診為呼吸暫停；(4)患兒家屬知曉本研究，簽署同意書。排除標準：(1)合并敗血癥及其他重度感染性病變者；(2)顱內出血者；(3)合并先天性神經系統病變者；(4)伴有遺傳代謝性病變者；(5)合并腎肝等臟器器質性病變者；(6)過敏體質者；(7)合并神經肌肉及其他呼吸系統病變者；(8)合并消化系統病變者。

表1 兩組基線資料比較

本研究經我院倫理委員會審批通過。

二、方法

1 治療方法 兩組患兒均置于暖箱中保持體溫恒定，給予常規治療，出現呼吸暫停表現時給予nCPAP治療，采用朗普NLF-200A型持續氣道正壓通氣系統，選擇適當型號鼻塞，呼氣末正壓設置為4～6 cmH2O，流量設置為4～6 L·min-1，氧濃度根據血氧飽和度調整，應控制在21%～40%，經皮血氧飽和度維持在90%～94%。上述基礎上，對照組采取氨茶堿注射液(山東魯抗醫藥集團賽特有限責任公司，國藥準字H37024041)，負荷劑量5 mg/kg，30 min內靜脈泵入，后每12 h給予維持劑量2.5 mg/kg，靜脈泵入；研究組采取枸櫞酸咖啡因注射液(成都苑東生物制藥股份有限公司，國藥準字H20163401)，負荷劑量20 mg/kg，30 min內靜脈泵入，后每24 h給予維持5 mg/kg，靜脈泵入，若呼吸暫停仍頻繁發作，則將維持劑量調整為10 mg/kg。兩組治療期間若呼吸暫停仍反復發生，則改用有創通氣治療，呼吸暫停消失后7 d，停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因。

2 觀察指標 (1)統計兩組治療情況，包括治療7 d后呼吸暫停發作次數、nCPAP通氣時間、有創通氣時間、用氧時間及用藥時間。(2)統計兩組臨床療效，顯效：治療10 d內，血氣恢復正常，呼吸暫?，F象完全消失，可改取鼻導管吸氧、停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因；有效：治療10 d后癥狀、體征顯著改善，但仍偶有呼吸暫停發生，難以改取鼻導管吸氧、停用氨茶堿或枸櫞酸咖啡因；無效：治療期間改取氣管插管有創機械通氣；(顯效+有效)/總例數×100%=總有效率[8]。(3)肺功能，停藥后經MS-Diffussion型肺功能儀測定呼吸頻率(RR)、潮氣量(TV)、每分通氣量(MV)及25%、50%、75%潮氣量時呼氣流速(TEF25、TEF50、TEF75)。(4)血清胰島素樣生長因子結合蛋白-3(IGFBP-3)及饑餓激素水平，治療前及停藥后抽取空腹靜脈血4 mL，離心取上清液，經免疫放射分析法測定。(5)不良反應。

結 果

一、治療情況

研究組用氧時間、nCPAP通氣時間、用藥時間及有創通氣時間短于對照組，呼吸暫停發生頻率低于對照組(P<0.05)。(見表2)。

表2 兩組治療情況比較

二、臨床療效

研究組治療效果優于對照組，且總有效率(94.12%)高于對照組(80.39%)(P<0.05)。(見表3)。

表3 兩組臨床療效比較[n(%)]

三、肺功能

研究組停藥后TV、MV及TEF25、TEF50、TEF75高于對照組(P<0.05)，RR組間比較無顯著差異(P>0.05)。(見表4)。

四、IGFBP-3及饑餓激素

兩組治療前IGFBP-3及饑餓激素血清水平間無顯著差異(P>0.05)，治療后兩組IGFBP-3較治療前增高、饑餓激素較治療前降低，且研究組IGFBP-3高于對照組、饑餓激素低于對照組(P<0.05)。(見表5)。

五、不良反應

研究組不良反應發生率(9.80%)低于對照組(25.49%)(P<0.05)。(見表6)。

表4 兩組肺功能指標比較

表5 兩組IGFBP-3及饑餓激素水平比較

表6 兩組不良反應比較[n(%)]

討 論

呼吸暫停為早產兒多發呼吸系統病變，主要是因早產兒呼吸中樞功能尚未發育成熟，以致神經阻滯缺乏完善聯系，神經沖動穿出頻率低，加之早產兒肺部代償能力不佳，隨呼吸負荷增大而難以有效延長呼吸時長，故導致呼吸暫停發病[9-10]。同時，呼吸暫停反復發作極易影響患兒身心健康，故如何對其進行安全有效治療仍是研究熱點。

通氣治療為呼吸暫停早產兒重要干預措施，通過持續正壓通氣可避免呼氣末肺泡塌陷，促使氣體交換，以此調節肺部通氣與換氣功能，并可有效改善低氧血癥、防止長時間吸入高濃度氧誘發氧中毒，在疾病治療中發揮了重要作用[11]。同時，除給予有效通氣干預，藥物治療在緩解呼吸暫停患兒病情方面也具有重要作用。當前臨床多采取甲基黃嘌呤類藥物對呼吸暫停早產兒實施治療，可利用其對呼吸中樞的刺激作用，提升外周化學感受器對CO2的敏感性，并阻止細胞內環磷酸腺苷降解，使其含量增加，進而達到興奮呼吸、解除呼吸抑制的目的[12-13]。氨茶堿為甲基黃嘌呤類藥物典型代表，在呼吸暫停中應用廣泛，但其有效血藥濃度范圍小，而過量使用導致藥物副作用明顯增加，進而影響療效，具有一定局限性。枸櫞酸咖啡因也屬甲基黃嘌呤類藥物，且經美國食品藥品管理局批準用于治療胎齡28～33周早產兒呼吸暫停[14-15]。同時，枸櫞酸咖啡因脂溶性高，較易通過血-腦屏障，進入腦脊液而作用于中樞神經系統，且其吸收完全、生物利用度高、半衰期長，新生兒耐受良好，可用于早產新生兒疾病治療[16-17]。孫亞偉等[18]研究結果顯示，聯合采取雙水平正壓通氣及枸櫞酸咖啡因對呼吸暫停早產兒實施治療后，其肺功能明顯改善，總有效率可達85.0%。本研究結果表明，研究組總有效率高于對照組，治療情況優于對照組，且不良反應發生率低于對照組(P<0.05)，與上述學者研究結果具有一致性，表明常規干預基礎上采取枸櫞酸咖啡因治療呼吸暫停早產兒效果顯著，可有效降低呼吸暫停發生頻率，促進疾病良好轉歸，且具有安全性。此外，肺功能在呼吸暫停病情監控、疾病預測、療效評估中極為重要，而本研究結果表明，治療后研究組TV、MV及TEF25、TEF50、TEF75高于對照組(P<0.05)，表明枸櫞酸咖啡因在改善呼吸暫停早產兒肺功能方面更具顯著優勢，分析其原因可能在于：枸櫞酸咖啡因對呼吸中樞刺激明顯，呼吸興奮作用更強，故可有效提升呼吸肌功能，提升肺順應性。

同時，相關研究指出，由于早產兒中樞神經系統發育尚未成熟，而頻繁、持續發生呼吸暫停，可引發反射性心動過緩及低氧血癥，進而導致腦缺氧造成大腦皮層異常放電，誘發或加重腦損傷，致使腦神經發育異常，增加智力發育遲緩或低下、癲癇發作、腦性癱瘓等后遺癥發生風險[19-20]。饑餓激素為生長激素促分泌物受體內源性配體，結合于受體后可促進生長激素分泌，并與生長激素、胰島素協同促進新生兒生長發育，但若其含量異常可造成中樞系統功能退化，影響機體免疫功能，且可經特定受體影響心肌收縮力；而IGF-1屬多功能細胞調節因子，主要分布于消化系統及肝臟，可對新生兒淋巴及神經等器官發育產生促進作用，利于促使新生兒健康成長，IGFBP-3屬大分子蛋白類型，為IGF-1重要載體，可調節IGF-1與生物靶細胞表面受體間結合，進而影響細胞代謝，也可對新生兒成長及神經系統發育產生促進作用[21]。而本研究中，治療后研究組IGFBP-3高于對照組、饑餓激素低于對照組(P<0.05)，表明枸櫞酸咖啡因可更有效調節呼吸暫停早產兒血清IGFBP-3及饑餓激素含量，利于促進患兒神經系統發育及成長。主要是因：同等時間用藥后，枸櫞酸咖啡因有效血藥濃度更廣，療效顯著，患兒呼吸暫停緩解及消失時間快，有利于促使其呼吸功能早期恢復，使大腦得到充足血氧供應，故可減輕缺氧對腦神經發育產生的不良影響，利于患兒神經發育預后改善。

綜上所述，采取枸櫞酸咖啡因治療早產兒呼吸暫停，可有效改善患兒治療情況，促使其肺功能恢復，提升疾病治療效果，并能調節血清IGFBP-3及饑餓激素含量，且不良反應發生率較低，具有安全性。