高血壓患者血清MMP-2、TIMP-2、Hcy、UA水平與頸動脈硬化的相關性

陸玉琴, 趙信科, 馮明霞, 紀召娟

(甘肅中醫藥大學附屬醫院 心血管中心，甘肅 蘭州 730020)

高血壓病是危害人類健康最常見的疾病之一。動脈硬化既是高血壓靶器官損害的結果又是血壓升高的原因。是心血管疾病中最易見、最重要的病因，更是臨床上引起缺血性心血管疾病的主要病因基礎。并且頸動脈粥樣硬化對無癥狀的冠狀動脈粥樣硬化的發生預測效果更好[1]。近年來動脈硬化的機制研究廣泛，研究表明動脈粥樣硬化由是一系列物理、化學因素誘導的，由內皮細胞功能障礙所導致的一種慢性低水平炎癥性疾病。近年來眾多的學者認為基質金屬蛋白酶(MMP)，同型半胱氨酸(Hcy)、尿酸(UA)、年齡均為其不利因素。頸動脈硬化是全身動脈硬化的基礎，本研究旨在探討頸動脈硬化的影響因素。

1 資料與方法

1.1病例選擇 2016年1月至2019年1月我院門診及住院確診且資料完整高血壓病患者364例，男112例，女252例，年齡37～85歲。入選標準：符合《中國高血壓病防治指南》2015年診斷標準，收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和(或)舒張壓≥90 mmHg，未曾服用降壓藥物或未規范降壓治療，停藥5天以上。排除繼發性高血壓、糖尿病、惡性腫瘤、急性感染、肺部疾患、腎病、急性心功能不全、外科手術、創傷及其他引起血壓改變、動脈硬化的疾病以及近期服用葉酸及葉酸制劑的患者。所有患者均簽署知情同意書。

1.2血脂、Hcy、UA等生化指標測定 抽取清晨空腹靜脈血2 ml，全自動生化分析儀測定總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、Hcy、UA。

1.3血清MMP-2、基質金屬蛋白酶抑制劑2(TIMP-2)測定 經患者知情同意，取清晨空腹外周靜脈血2 ml，-70 ℃冰箱分存，選用江蘇酶免公司的人MMP及基質金屬蛋白酶抑制因子酶聯免疫分析試劑盒實驗室測定MMP-2、TIMP-2并記錄數據。

1.4頸動脈內中膜厚度(cIMT)超聲檢查 采用西門子S2000彩色超聲診斷儀, 探頭頻率7～12 Hz掃描雙側頸動脈。cIMT定義為腔內膜交界面至外膜上層之間的距離，以后壁值為標準。進行縱向掃描以測量3個位置的平均值：頸總動脈分叉、頸總動脈近端1.0 cm和頸內動脈分叉遠端1.0 cm，取左右兩側cIMT的平均值納入分析。根據cIMT是否≥1 mm[2]分為cIMT增厚組225例和無cIMT增厚組139例。

2 結 果

2.1兩組基本資料比較 與cIMT正常組比較，cIMT增厚組年齡、Hcy、UA、MMP-2升高，差異有統計學意義(P<0.05)；病程、TC、TG、HDL-C、LDL-C、TIMP-2、MMP-2/TIMP-2比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2高血壓患者cIMT與臨床資料的相關性分析 cIMT與年齡、血清UA水平、MMP-2正相關；與Hcy等無相關性。見表2。

2.3高血壓患者cIMT增厚的影響因素分析 以cIMT是否cIMT為應變量，以年齡、Hcy、UA、MMP-2為自變量，采用進行Logistic回歸分析，發現年齡是cIMT增厚的影響因素，見表3。

表1 兩組基本資料比較

表2 高血壓患者cIMT與臨床資料的相關性分析

表3 364例高血壓患者cIMT增厚的影響因素分析

3 討 論

原發性高血壓與動脈粥樣硬化密切相關，動脈血管粥樣斑塊形成是在cIMT基礎上發展的結果。cIMT的改變及粥樣斑塊情況，可較好地反映原發性高血壓對全身動脈粥樣硬化的影響，本研究顯示隨著血壓分級的升高cIMT逐漸增加，與以往學者的研究結果相同[3]。

MMP是對于組織的重塑和細胞外基質(ECM)降解的重要的內肽酶。MMPs-2降解Ⅳ型膠原，這是血管基底膜的主要結構的組成成分。MMP-2通過重構細胞外基質，激活細胞因子、趨化因子和生長因子，在動脈粥樣硬化及其并發癥的發生發展中起關鍵作用。 內皮細胞(EC)、血管平滑肌細胞、炎癥細胞(包括單核細胞和巨噬細胞)是血管壁MMP活性的主要來源. MMPs在動脈粥樣硬化發病機制中的關鍵作用得到了一系列證據的支持，包括在MMP敲除和轉基因小鼠中的觀察。近年，關于頸動脈硬化與MMP-2的研究較多，但結果并不一致。Brzózka等[4]研究發現慢性腎病患者血清MMP-2、MMP-2/TIMP-2水平明顯升高，且TIMP-1降低。提示這些因素可能參與了慢性腎功能衰竭(CKD)患者動脈粥樣硬化的發病機制。同樣，血清MMP-2和MMP-9水平與急性腦梗死密切相關，頸動脈cIMT越大，斑塊越不穩定，血清炎性因子、MMP-2、MMP-9水平越高，急性腦梗死風險越大[5]。給8個月齡的大鼠注入低劑量血管緊張素Ⅱ，交感活性增強，結果頸動脈環處MMP-2表達活性增加，膠原沉積，頸動脈內中膜增厚，與30月齡的大鼠相當，經氯沙坦治療能消除這種影響[6]。 Soliman等[7]研究提示，動脈粥樣硬化患者的MMP-2水平明顯高于非動脈粥樣硬化患者，表明血清MMP-2水平可能是糖尿病腎病患者腎臟損害和動脈粥樣硬化的危險因素之一。

本研究結果顯示，與cIMT正常組比較，cIMT增厚組MMP-2水平增高，MMP-2與cIMT正相關。而cIMT增厚組TIMP-2降低，MMP-2/TIMP-2水平升高，但均未達統計學意義。這與以上各學者的研究結果一致。而Rysz等[8]研究發現,與正常對照組相比，2型糖尿病組與腎功能衰竭組MMP-2降低。該研究結果可以解釋為，本研究針對的患者是高血壓患者，而Rysz等入選的是有終末期腎病的患者。亞洲人和埃及人的種族差異也可以解釋這種差異。

UA是人體內嘌呤代謝的終產物，過多的積累會引發多種疾病。研究提示cIMT隨尿酸增加而增加，在無代謝綜合征的患者UA是動脈硬化獨立的危險因素[9]。本研究顯示，cIMT增厚組較cIMT正常組UA升高，但經回歸分析的結果，暫不能認為UA升高是cIMT增厚的獨立危險因素。

研究發現血清Hcy水平與IMT值相關，有學者認為同型半胱氨酸是代謝綜合征患者動脈硬化的獨立危險因素，代謝綜合征過程中Hcy直接影響動脈硬化的過程，認為早期糾正葉酸水平有助于預防心血管并發癥[10-11]。本研究顯示，cIMT增厚組較正常組Hcy增加，但是cIMT與Hcy無明顯相關性。可能與患者飲食習慣，服用了影響葉酸代謝的中草藥等因素有關。本研究顯示，cIMT增厚組年齡高于cIMT正常組，年齡是頸動脈硬化的獨立危險因素，這與劉博罕等[12]的研究結果一致，可能是由于年齡可以導致頸動脈斑塊形成與發展，是促進動脈斑塊出現的不利因素。

本研究結果提示，兩組HDL-C、LDL-C、TC差異均無統計學意義，可能與患者的飲食控制生活方式改變有關。總之，本研究樣本量較小，此結果僅僅是一個提示，以后應增大樣本量進一步研究，嚴格遵照納入排除標準，盡可能排除影響研究結果的因素，以免研究產生偏倚。