利格列汀對2 型糖尿病合并帕金森病患者運動功能影響的臨床研究

管雅文，金水平，陳建華，金 涵，馬 剛，潘 娜

帕金森病（Parkinson′s disease，PD）是以黑質紋狀體變性和與之相關的腦內多巴胺的合成減少為主要病理特征的慢性進行性腦神經變性疾病，表現為逐漸進展的運動癥狀如靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢步態異常及非運動癥狀如吞咽困難、便秘、抑郁狀態、思維遲鈍、視幻覺等［1-2］。 帕金森病的病因尚未完全闡明，多數學者認為可能與環境、免疫學異常、線粒體功能障礙、氧化應激、年齡老化、細胞凋亡等因素有關。 目前已經明確，黑質致密部（substantia nigra compact，SNC）多巴胺能神經元變性缺失及紋狀體多巴胺水平降低是誘導帕金森病的起始因素［1］。 目前，帕金森病的治療以改善癥狀為主，并不能阻止疾病進展，而且所用相關藥物均存在不良反應［3］。

糖尿病與帕金森病有許多共同的病理生理機制，如胰島素抵抗、線粒體功能障礙、內質網應激、炎癥和細胞凋亡等。 尤其炎癥對胰島細胞的損傷及黑質多巴胺能神經元的破壞起至關重要的作用［4］。 因此，2 型糖尿病和帕金森病之間關系密切。 改善2 型糖尿病合并帕金森病患者的運動功能是目前臨床研究的熱點。

近年來，胰高血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）類似物艾塞那肽在帕金森病的基礎研究及臨床試驗中均顯示出良好的神經保護特性，尤其是可改善帕金森病患者的運動功能，為帕金森病患者的治療迎來新的曙光［3，5］。 而二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidse 4，DPP4）抑制劑能夠抑制體內內源性GLP-1 及葡萄糖依賴性促胰島素分泌多肽（glucose-dependent insulinotropic polypeptide，GIP）的滅活，使內源性GLP-1 升高2 ～3 倍［6］，具有重要的臨床價值。 目前，已有利格列汀、沙格列汀、維格列汀等DPP4 抑制劑在帕金森病的基礎研究中提示具有神經保護特性，但尚無臨床研究報道［6-9］。 筆者通過對2 型糖尿病合并帕金森病患者進行相關研究，探討其臨床作用機制及意義。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018 年2 月至5 月湖北省武漢市東湖醫院內分泌科門診及住院2 型糖尿病合并帕金森病患者60 例（糖化血紅蛋白HbA1c≤7.5%，年齡范圍55 ～80 歲）作為研究對象，依照隨機數字表法分為觀察組和對照組。 觀察組30 例，男19 例，女11 例，年齡（65.8 ±8.5）歲，在原治療方案基礎上給予利格列汀（勃林格殷格翰，B17012）5 mg，口服，1 次/d。 對照組30 例，男性18 例，女性12 例，年齡（64.6 ±9.1）歲，在患者原治療方案基礎上給予安慰劑（勃林格殷格翰，U04-1767）。 2 組平均年齡、性別構成、血糖水平等一般資料差異無統計學意義（P ＞0.05），有可比性。 患者原治療方案見表1、2。 患者2 型糖尿病均符合1999 年世界衛生組織糖尿病診斷標準，帕金森病參照2014 年英國帕金森病診斷標準。為保證患者的配合度，本研究患者帕金森病Hoehn-Yahr 分級多在1 ～3 級［10］。 所有研究對象知情同意并簽署知情同意書，且經過本院倫理委員會批準。

（1）納入標準:運動遲緩（隨意運動、進行性言語和重復動作幅度降低），至少符合下列表現之一:①肌強直；②4 ～6 Hz 靜止性震顫；③姿勢不穩（非視覺、前庭功能、小腦或本體覺障礙引起）。 （2）排除標準:①反復卒中史，帕金森樣癥狀階梯性加重；②反復頭部外傷史；③明確腦炎病史；④癥狀出現時有鎮靜藥物治療史；⑤癥狀持續緩解；⑥3 年后仍表現為嚴格單側癥狀；⑦核上性麻痹；⑧小腦癥狀；⑨早期嚴重的自主神經功能障礙；⑩早期嚴重的癡呆、記憶、語言和行為異常；○1Babinski 征陽性；○12CT 檢查發現有小腦腫瘤或交通性腦積水；○13大劑量左旋多巴（L-dopa）治療無反應（排除吸收不良）；○141-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine， MPTP）接觸史。

表1 2 組患者糖尿病原治療方案（例，每組n=30）

表2 2 組患者帕金森病原治療方案（例，每組n=30）

1.2 方法 臨床資料收集:所有研究對象均由專人測量身高、體質量，并計算體質量指數（body mass index，BMI），具體測量、計算方法如下:（1）身高、體質量:空腹、脫鞋，僅穿內衣由專人用統一工具測量；（2）BMI =體質量（kg）/身高的平方（m2）。 所有研究對象均于隔夜空腹12 h 后采肘靜脈血5 ml 分離血清，以羅氏羅康全卓越型血糖儀測定空腹血漿葡萄糖（fasting blood glucose，FBG），美國伯樂公司D-10 測定儀高效液相色譜法測定HbA1c，西門子ADVIA 2400 儀器化學發光法檢測空腹胰島素及白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平。 根據FBG 及空腹血胰島素水平，計算胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment of insulin resistance，HOMA-IR）。

1.3 觀察指標 采用Webster 量表和UPDRSPART3 量表比較2 組患者治療前、治療12 周、24 周及停用利格列汀和安慰劑12 周（治療第36 周）后運動功能情況變化，同時比較2 組患者相同時間節點FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平變化。 觀察2 組患者治療期間有無低血糖、低血壓、摔倒等不良事件的發生。

1.4 統計學處理 采用SPSS 21.0 軟件對數據進行統計學處理，所有數據以均數±標準差表示，并經正態檢驗及方差齊性檢驗，非正態分布計量資料經正態轉換后再分析。 組間比較采用t 檢驗。 P ＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 治療效果 2 組患者經過12 周治療后UPDRS-PART3 和Webster 量表評分以及BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平較治療前差異無統計學意義（P ＞0.05）；24 周后觀察組UPDRS-PART3 和Webster 量表評分及HOMA-IR、IL-6 水平較治療前及對照組均明顯降低，差異具有統計學意義（P ＜0.05）；停用利格列汀12 周（治療第36 周）后，觀察組UPDRS-PART3 和Webster 量表評分及HOMAIR、IL-6 水平仍顯著低于治療前及對照組，差異具有統計學意義（P ＜0.05）。 結果見表3 和表4。

表3 2 組患者治療前后BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平比較（

表3 2 組患者治療前后BMI、FBG、HbA1c、HOMA-IR、IL-6 水平比較（

注:BMI 為體質量指數，FBG 為空腹血糖，HbA1c 為糖化血紅蛋白，HOMA-IR 為胰島素抵抗指數，IL-6 為白細胞介素-6；與治療前相比aP ＜0.05；與對照組相比bP ＜0.05

指標 例數觀察組對照組治療前 12 周 24 周 36 周 治療前 12 周 24 周 36 周BMI 30 25.4 ±2.5 25.3 ±2.6 25.1 ±2.4 25.2 ±2.3 25.6 ±2.8 25.5 ±2.9 25.7 ±3.0 25.4 ±3.8 FBG（mmol/l） 30 7.5 ±1.6 7.2 ±1.4 6.9 ±0.8a 7.0 ±0.4a 7.6 ±1.4 7.5 ±3.4 7.6 ±2.6 7.4 ±1.5 HbA1C（%） 30 7.1 ±0.3 6.9 ±0.5 6.8 ±0.3 7.0 ±0.2 7.3 ±0.2 7.3 ±1.3 7.4 ±0.5 7.3 ±0.8 HOMA-IR 30 3.3 ±0.6 2.9 ±0.8 2.8 ±0.7ab 2.8 ±0.6ab 3.4 ±0.4 3.2 ±0.5 3.5 ±1.6 3.6 ±0.6 IL-6（pg/ml） 30 6.8 ±1.2 6.4 ±1.5 4.0 ±0.9ab 4.5 ±0.6a 6.6 ±1.9 7.0 ±1.7 6.7 ±2.0 7.1 ±2.2

表4 2 組治療前后UPDRS-PART3 和Webster 量表評分情況比較

表4 2 組治療前后UPDRS-PART3 和Webster 量表評分情況比較

注:與治療前相比aP ＜0.05；與對照組相比bP ＜0.05

觀察組對照組時間 例數UPDRS Part3 評分Webster量表評分UPDRS Part3 評分Webster量表評分治療前30 32.5 ±0.7 19.8 ±0.4 32.4 ±1.0 20.7 ±0.4 12 周 30 31.7 ±0. 5a 19.4 ±0.4a 32.6 ±0.6 20.6 ±0.8 24 周 30 30.8 ±0.9ab 17.9 ±0.8ab 32.9 ±0.3 20.9 ±0.5 36 周 30 31.2 ±0.5ab 18.0 ±0.6ab 32.7 ±0.5 21.1 ±0.3

2.2 不良反應 2 組患者中均出現2 次低血糖現象，但未出現嚴重低血糖事件，未因此而停止研究；未發生嚴重體位性低血壓及平衡失調而摔倒等事件而退出研究病例。

3 討論

本研究對DPP4 抑制劑利格列汀能否改善2 型糖尿病患者合并帕金森病患者的運動功能進行觀察研究，結果提示經過12 周的治療后運動功能沒有明顯改善，直至經過24 周的治療后，運動功能明顯改善。 經分析數據發現，經過12 周停用利格列汀的“洗脫期”，相關改善作用繼續維持，但程度有所下降。 觀察組HOMA-IR 及IL-6 水平相比對照組明顯改善，提示胰島素抵抗及慢性炎癥可能是糖尿病與帕金森病共同的病理生理機制。

GLP-1 的受體在體內分布廣泛，除胰腺外，腎臟、肺部、心臟、血管內皮細胞、下丘腦、海馬、神經元、星型膠質細胞及小膠質細胞均有分布。 作為一種神經營養物質，GLP-1 可透過血腦屏障，除發揮穩定血糖、抑制胰腺β 細胞凋亡作用外，其對神經系統也發揮重要作用［11］。

目前國內外基礎及臨床研究顯示，GLP-1 受體激動劑能改善帕金森病大鼠及小樣本量臨床患者的運動功能［3，10，12］。 在多個由6-羥基多巴胺（6-OHDA）或MPTP 誘導的帕金森病體外實驗模型中發現，Exendin-4 給藥后，由PD 導致的動物旋轉行為也明顯減少［11-12］。 GLP-1 受體激動劑對中樞神經系統有保護功能，可能的機制如下:（1）減輕腦神經元尤其是黑質紋狀體的多巴胺能神經元的慢性炎癥，增加了在黑質及紋狀體中突觸的數量，同時可降低外周血清及中腦SNC 腦組織中相關炎性因子白細胞介素-1（interleukin-1，IL-1）水平［11］，本研究中亦得到觀察組患者外周血清IL-6 水平下降的結果。 （2）緩解黑質多巴胺能神經元的損傷，增加多巴胺合成相關酶的表達，尤其是修復酪氨酸酶在紋狀體的表達，促進了多巴胺的釋放和傳遞［11］。 （3）增加紋狀體內腦源性神經營養因子（brain derived neurotrophic factor，BDNF）的水平，從而增加多巴胺能神經元的數量，逆轉突觸的丟失［12］。 （4）改善中樞神經系統的胰島素抵抗，恢復其胰島素敏感性，同時改善大腦胰島素信號的傳遞［4，13］。 （5）通過提升Bcl-2 蛋白的水平，抑制線粒體凋亡，改善線粒體氧化損傷，增強線粒體功能，提高突觸可塑性［14］。 （6）通過抑制激活的星型膠質細胞，保護海馬區的突觸不受損傷，抑制神經元的凋亡。 （7）GLP-1 受體激動劑可以保護神經細胞抵御氧化應激及興奮毒性導致的損傷，減少細胞凋亡。 現有研究表明，GLP-1 和Exendin-4 可以保護海馬神經元由谷氨酸、Fe2+和缺氧引起的細胞壞死。 GLP-1 受體通路介導激活的cAMP、MAPK等分子也與細胞的增殖分化、生成修復功能息息相關。 DPP4 抑制劑如沙格列汀、維格列汀、利格列汀等在多項基礎研究中被證實有對中樞神經系統的神經保護作用［15］。 DPP4 抑制劑除了升高內源性GLP-1 的水平外，還可提升內源性GIP 水平，而后者亦在最新研究中證實有類似GLP-1 的神經保護功能［11］。本研究最后有12 周的“洗脫期”，該階段觀察組HOMA-IR、IL-6 水平與對照組相比仍明顯降低，提示利格列汀是通過改善中樞神經系統胰島素抵抗及慢性炎癥而達到持續的療效。

DPP4 抑制劑利格列汀誘發低血糖的風險極低，因此適合同時用于高血糖及血糖正常狀態下的神經性疾病防治。 本研究以觀察運動癥狀為主，而帕金森病患者還兼有許多非運動癥狀如精神障礙、認知功能障礙等，可進一步進行觀察。 本研究尚未觀察在運動改善的基礎上，能否減少部分患者應用左旋多巴的劑量。 為了患者能更好的配合研究，本研究選擇的糖尿病合并帕金森病患者Hoehn-Yahr 分級多在1 ～3 級［10］，而DPP4 抑制劑對于糖尿病合并帕金森病Hoehn-Yahr 分級更高、病情及并發癥更嚴重的患者療效如何，有待進一步研究。