免疫檢查點阻斷劑治療血液腫瘤的研究進展

馬蓉艷，李莉娟，劉敏杰，李婷，張連生

(蘭州大學第二醫院血液科,蘭州 730030)

免疫檢查點是免疫細胞上的抑制性受體，主要包括程序性細胞死亡受體1(programmed cell death receptor 1,PD-1)及其配體1(programmed cell death-ligand 1，PD-L1)和細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)，其在正常免疫微環境中作為免疫細胞過度活化的“剎車”防止自身組織損害；而在腫瘤微環境中表達明顯上調，與其配體結合介導免疫抑制通路異?；罨?，阻止有效抗腫瘤免疫效應，促使腫瘤細胞增殖和疾病進展。阻斷該通路的免疫檢查點阻斷劑(immune checkpoint blockade，ICB)已為眾多腫瘤患者帶來希望，并與嵌合抗原受體T細胞(chimeric antigen receptor-T cell，CAR-T細胞)、雙特異性抗體和疫苗并列成為當前腫瘤治療的四大新興方式。近年來，已被食品藥品管理局(Food and Drug Administration，FDA)先后批準用于黑色素瘤、非鱗狀肺癌、腎癌等實體腫瘤的治療[1-3]。2018年James和Honjo分別因CTLA-4和PD-1獲得諾貝爾生理學/醫學獎[4]。但相關研究在血液腫瘤中較滯后，首例報道是在2015年，PD-1抑制劑Nivolumab治療復發/難治經典型霍奇金淋巴瘤(relapse/refractory classical Hodgkin′s lymphoma，R/RcHL)，使總反應率高達87%[5]。事實上，目前絕大多數血液腫瘤仍無法治愈，經一線化療或移植后復發/難治患者治療選擇受限，許多PD-1/PD-L1、CTLA-4阻斷劑被研發，以單藥或聯合治療方式投入臨床使用，初步結果良好，成為血液腫瘤患者的新選擇。現就PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑治療血液腫瘤的研究進展進行綜述。

1 ICB

PD-1和CTLA-4為免疫抑制性受體，主要表達于活化T細胞上。PD-1的配體主要包括PD-L1和PD-L2，CTLA-4與共刺激分子CD28有高度的同源性，兩者競爭結合共有配體CD80和CD86，它們表達在抗原呈遞細胞和多種腫瘤細胞上。血液腫瘤發生發展常伴檢查點表達失調，與配體結合后，抑制T細胞增殖活化，導致T細胞功能抑制、免疫耗竭及凋亡，是造成大多數腫瘤免疫逃逸的重要原因[6]，使用ICB阻斷檢查點受體與配體的結合，從而將T細胞從“耗竭”狀態逆轉為“活化”狀態以殺死腫瘤細胞[7]。PD-L1的表達較PD-L2更為普遍，故目前主要針對PD-L1研究。目前，已用于血液腫瘤臨床研究的PD-1阻斷劑主要包括Nivolumab、Pembrolizumab和Pidilizumab，PD-L1阻斷劑主要包括Atezolizumab、Durvalumab和Avelumab。CTLA-4阻斷劑的應用研究尚不及PD-1阻斷劑廣泛，主要包括Ipilimumab和Tremelimumab。

2 ICB治療淋巴瘤

2.1單藥ICB治療淋巴瘤

2.1.1霍奇金淋巴瘤 迄今，ICB治療血液腫瘤取得的最重要成就為PD-1阻斷劑治療R/RcHL，其臨床療效顯著且不良反應少[4,8-9]。尤其在本妥昔單抗(一種抗CD30抗體藥物偶聯物)或自體干細胞移植后復發患者中療效較為顯著，總反應率為65%～87%，因此Nivolumab和Pembrolizumab于2016和2017年先后被FDA批準用于自體干細胞移植和本妥昔單抗治療后復發或進展為經典型霍奇金淋巴瘤(classical Hodgkin′s lymphoma,cHL)的治療，有望達到治愈疾病的目的[10]。近年來，一種新型PD-1阻斷劑Sintilimab在cHL中也顯示出其高效性。這項Ⅱ期臨床研究共納入92例R/RcHL患者，治療結束后，總反應率為80.4%，其中完全緩解(complete response，CR)率為34%，6個月無進展生存(progression free survival，PFS)率為77.6%[11]。目前，ICB在cHL中療效顯著的原因并未完全闡明，可能與R-S細胞中染色體9p24.1的擴增[12]和常伴EB病毒感染使腫瘤細胞過表達PD-L1和PD-L2[13]有關。

2.1.2非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphomas，NHL)

2.1.2.1B細胞NHL PD-1阻斷劑在復發/難治NHL中的療效存在較大差異，在彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma，DLBCL)和濾泡淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)中的療效欠理想，僅使一小部分患者反應，且反應持續時間短；而在原發縱隔大B細胞淋巴瘤(primary mediastinal large B-cell lymphoma，PMBCL)、原發中樞神經系統淋巴瘤、原發睪丸淋巴瘤中療效良好，可能與染色體異常有關，后者有較高比例9p24.1擴增，增強了ICB治療的敏感性[14]。研究顯示，單藥Pembrolizumab治療FL，18例患者僅有2例反應；與此相似，Nivolumab單藥治療自體干細胞移植失敗DLBCL，反應率僅為10%；在不適合移植的DLBCL中，反應率僅為3%，且檢測出9p24.1擴增僅在3%的患者中出現[15]。在慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤中，16例患者無一例反應，然而在發生Richter轉化慢性淋巴細胞白血病患者中，近40%的患者從中獲益[16]。在相對少見的NHL中，如復發/難治PMBCL，既往基于蒽環類的化療總反應率為0～25%，Zinzani等[17]開展的一項納入18例患者Ⅰb期的臨床研究顯示，經Pembrolizumab治療后，總反應率為41%，35%的患者達疾病穩定，雖然61%的患者發生藥物相關不良事件，但大多為1～2級?；谄淞己玫呐R床療效和安全性，2018年Pembrolizumab也被FDA批準用于難治PMBCL的治療。在Nivolumab治療原發中樞神經系統淋巴瘤和原發睪丸淋巴瘤的 Ⅰ 期研究中，Nivolumab展現出良好活性，納入的5例患者均有臨床和影像學反應，3例患者PFS期至少為13個月[18]，值得進一步大樣本臨床試驗進行探索。

2.1.2.2T細胞NHL 在T細胞NHL中，自然殺傷(natural killer，NK)/T細胞淋巴瘤的發生與EB病毒感染密切相關。與cHL相同，在EB病毒陽性的NK/T細胞淋巴瘤中，PD-L1水平明顯升高，且腫瘤細胞和血清可溶性PD-L1的高表達是Ⅰ～Ⅱ期NK/T細胞淋巴瘤患者的獨立不良預后指標[19]。靶向阻斷PD-1/PD-L1通路的PD-1阻斷劑治療復發/難治NK/T細胞淋巴瘤展現出良好的治療前景。Kwong等[20]報道，Pembrolizumab在7例先前經門冬酰胺酶治療失敗的患者中，經過7個周期的治療，總反應率為100%，5例CR，2例部分緩解，表明PD-1阻斷劑治療的高度敏感性。而另外一項涉及7例復發/難治NK細胞淋巴瘤患者的臨床試驗顯示，經Pembrolizumab治療后，僅4例患者反應，2例CR，1例部分緩解[21]。小劑量Nivolumab的治療也展現出良好的治療結局[22]。

有數據表明，PD-1、PD-L1/PD-L2通路在防止免疫介導的皮膚T細胞淋巴瘤腫瘤清除中起重要作用[23]。在Checkmate-039研究中，共包括81例復發/難治血液腫瘤患者，其中23例T系NHL(13例蕈樣肉芽腫，5例外周T細胞淋巴瘤，5例其他T細胞NHL)。經Nivolumab治療后22例患者發生了3/4級不良事件，最常見的為肺炎。在蕈樣肉芽腫患者中，客觀反應率為15%，中位PFS期為10周；而外周T細胞淋巴瘤中，客觀反應率為40%，中位PFS期為14周；其他T細胞NHL無一例反應[24]。目前，ICB能否成為治療皮膚T細胞淋巴瘤的新策略尚無定論，需等待一些正在進行中的臨床試驗結果，如Pembrolizumab聯合γ干擾素，Pembrolizumab與Romidepsin，Pembrolizumab與地西他濱和Pralatrexate,Nivolumab與Brentuximab Vedotin及Nivolumab與Ipilimumab等[25]。

2.2ICB與放療聯合治療淋巴瘤 雖然PD-1阻斷劑治療R/RcHL療效顯著，但CR率大多不足20%，中位PFS期短，放療作為淋巴瘤重要治療方式之一，直接殺死惡性淋巴瘤細胞，釋放免疫激活趨化因子和細胞因子，激活樹突狀細胞進行抗原呈遞，并誘導效應細胞(如細胞毒性T淋巴細胞和NK細胞)激活和增殖。ICB可進一步提高這些效應細胞的功效，從而優化局部抗淋巴瘤的效力。兩種治療方式的組合可以高度協同，且可使用比當前放療方案中更低照射劑量，可能改變低CR率現狀[26-27]。Qin等[28]對3例R/RcHL患者進行Nivolumab聯合局部放療(30 Gy)，結果顯示3例患者均獲得CR且PFS期明顯延長。但此研究病例數較少，其結果尚需更多大樣本研究加以證實。目前，德國霍奇金研究組的一項包括100例cHL患者的Ⅱ期臨床試驗正在計劃開展中，期待有好的治療結局[29]。

2.3ICB與其他治療方式聯合治療淋巴瘤 在淋巴瘤中，為實現更有效的ICB治療，常采用多種方法聯合治療，主要包括PD-1阻斷劑與CTLA-4阻斷劑的聯合、PD-1阻斷劑與分子靶向抗體聯合。在早期的臨床實踐中，Nivolumab聯合Ipilimumab治療復發/難治霍奇金淋巴瘤、B細胞淋巴瘤、T細胞淋巴瘤及多發性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)表現為耐受良好，但相較單藥Nivolumab，反應率并未改善[30]。PD-1阻斷劑與其他免疫藥物，如利妥昔單抗(抗CD20單抗)聯用時，療效也并未明顯增加[31]。在與小分子抑制劑聯合方面，Nivolumab聯合依魯替尼已在各種淋巴瘤亞型中進行試驗，但兩者的聯合幾乎沒有增加療效，除了在Richter轉化慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤外，其反應率在大多數淋巴瘤中與單藥依魯替尼或Nivolumab治療相似[16]。

此外，有研究者將PD-1阻斷劑與淋巴瘤一線化療方案聯合，如與多柔比星、長春堿、達卡巴嗪組成的方案聯合治療初治晚期cHL[32]，初步結果顯示反應率高，但這種聯合方式尚在臨床初期階段，是否真正優于標準一線化療尚需后期試驗進一步證實。

3 ICB治療急性髓系白血病

近幾年，已有許多ICB治療急性髓系白血病(acute myeloid leukemia，AML)和骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的臨床試驗得到開展，部分試驗結果尚未公布(表1)。但已有數據表明，單藥PD-1/PD-L1和CTLA-4阻斷劑臨床療效有限，特別是腫瘤負荷過重時，單藥治療可能不足以達到有效的治療效果[33]。故多采用聯合治療，主要包括與去甲基化藥物(hypomethylating agents，HMAs)、標準的一線細胞毒性化療及分子靶向雙抗聯合。

3.1PD-1阻斷劑與HAMs聯合治療AML 阿扎胞苷、地西他濱作為HAMs的代表藥物，已投入AML和MDS的臨床治療。它們與ICB聯合治療的基礎為PD-1的表達與其啟動子CpG位點DNA的甲基化狀態呈負相關，HAMs使啟動子低甲基化，從而上調活化T細胞上的PD-1、PD-L1和較小程度的CTLA-4的表達，抑制免疫應答[34]，這可能是一部分患者對阿扎胞苷耐受的緣由[33]。阻斷PD-1/PD-L1通路可能預防或克服耐藥，提高HMAs臨床治療效果。Daver等[35]開展的一項Ⅱ期研究中，共納入70例復發/難治AML患者(中位年齡72歲)，經阿扎胞苷75 mg/m2第1～7天，Nivolumab 3 mg/kg第1～14天治療，總反應率為33%，包括CR/不全血細胞恢復的CR 15例(22%)，部分緩解1例，血液學改善7例。雖然有16例(23%)患者發生2～4級免疫相關不良事件，但88%的患者經糖皮質激素處理后不良反應得到控制。研究發現，與HAMs單藥治療復發/難治AML相比，Nivolumab聯合HMAs治療具有更高的總反應率和更長的總生存期及PFS期[35]，這無疑是AML治療史上的一個重大突破。

表1 ICB治療血液腫瘤的臨床試驗

PD-1：程序性細胞死亡受體1；PD-L1：程序性細胞死亡配體1；CTLA-4：細胞毒性T淋巴細胞相關抗原-4；CAR-T：嵌合抗原受體T細胞；DC：樹突狀細胞；HAMs：去甲基化藥物；DAC：地西他濱；AZA：阿扎胞苷；R/R DLBCL：復發/難治彌漫大B細胞淋巴瘤；FL：濾泡淋巴瘤；PMBCL：原發縱隔大B細胞淋巴瘤；MCL：套細胞淋巴瘤；SMM：冒煙型多發性骨髓瘤；R/R MM：復發/難治多發性骨髓瘤；MM：多發性骨髓瘤；CR：完全緩解；AML：急性髓系白血?。籥llo-HSCT：異基因造血干細胞移植；MDS：骨髓增生異常綜合征；R/R AML：復發/難治急性髓系白血病

3.2ICB與細胞毒性化療藥物聯合治療AML 小鼠模型中，注射阿糖胞苷可誘導CD80和CD86的表達，并減少白血病細胞PD-L1的表達，從而使腫瘤細胞更易受細胞毒性T淋巴細胞介導的殺傷[36]。經細胞毒性藥物化療后，伴隨細胞新生抗原(包括潛在的新抗原)的釋放可能增強細胞毒性T淋巴細胞抗腫瘤功效，阻斷抑制性抗原的ICB聯合阿糖胞苷可能提高抗腫瘤效能。一項Nivolumab聯合IA方案(伊達比星聯合阿糖胞苷)治療AML的Ⅱ期臨床試驗，共納入42例AML和2例高危MDS患者，中位年齡54歲，初治患者占73%，治療相關AML占7%，19例高?；颊遊37]。經聯合治療后，對44例患者進行評估，總反應率為77%，CR率為63%和不全血細胞恢復的CR率為14%，中位無復發生存期18.5個月，總生存期為18.54個月，相較單一IA方案(13.4個月)延長，6例患者發生藥物相關不良事件，但大多數可逆轉,表明ICB與細胞毒性化療藥物聯合抗腫瘤具有巨大潛力[36]。

3.3ICB與特異性雙抗聯合治療AML 無論是CD33/CD3(AMG-330)雙抗還是CD123/CD3雙抗在AML的治療中均僅使一小部分患者獲益，這與AML細胞上PD-L1的表達密切相關，Krupka等[38]研究發現，向體外培養物中添加AMG-330時，原代AML細胞上PD-L1有效上調，驅動了T細胞無能和耗竭，將抗PD-L1/PD-1單抗與CD33/CD3 雙抗聯合時，表現為T細胞增殖活化和γ干擾素產生，表明ICB聯合雙抗的治療策略可能潛在地克服對任一單藥耐藥，從而優化免疫介導的腫瘤殺傷。期待相關的臨床試驗早日得到開展，取得良好結果。

4 ICB治療MM

ICB中CTLA-4阻斷劑治療MM的臨床試驗尚缺乏，PD-1阻斷劑單藥治療MM的效果并不突出[24]，故聯合治療成為研究趨勢。免疫調節劑是治療MM的基石，研究發現，第二代免疫調節劑來那度胺可下調MM漿細胞上PD-L1和T細胞上PD-1的表達水平，還可增強ICB誘導抗骨髓瘤的毒性效應[39]，故MM中免疫調節劑成為與ICB聯合治療的首選。早期Nivolumab和Pembrolizumab聯合來那度胺治療MM展現出一定的抗腫瘤療效，但隨著研究的深入，高病死率及嚴重不良事件發生的現象逐漸顯現。2017年，FDA對將近30項Pembrolizumab聯合來那度胺或泊馬度胺臨床試驗進行調研，發現這種聯合治療明顯增加了患者病死率，對患者的傷害遠大于益處[40]，隨后一些相關的Ⅲ期臨床試驗(KEYNOTE-023、KEYNOTE-183、KEYNOTE-185)被停止。ICB在MM中療效欠佳的原因可能為：①MM本身抑制性免疫微環境；②MM中免疫沉默而不是免疫耗竭使T細胞功能受損；③發揮抗MM的克隆性T細胞低水平表達PD-1[41-42]。但病死率的增加和不良事件的發生是否與PD-1阻斷劑相關目前并未達成共識。因此，PD-1阻斷劑治療MM仍具可行性，合適的聯合治療方案選擇可能逆轉這種不良結局。

與分子靶向藥物聯合時，PD-1阻斷劑治療MM效果提高。首先，在MM小鼠模型中，Bezman等[43]證實了抗CD2 亞基 1(也稱SLAMF7 蛋白)單抗Elotuzumab聯合抗PD-1單抗促進了腫瘤浸潤NK細胞和CD8+T細胞的活性，增加了腫瘤微環境中細胞因子和趨化因子釋放，提高了骨髓瘤小鼠的抗腫瘤效力。隨后有研究者證實相較單藥治療MM，PD-1阻斷劑聯合抗CD38單抗療效更顯著[44]。

在與放療聯合方面，由于放療直接殺傷腫瘤細胞的特性，機體通過反應性進行免疫重建，阻斷PD-1/PD-L1等免疫抑制途徑，實現更優的免疫重建及殺傷，從而進一步提高抗腫瘤療效，這種潛在的協同作用，使放療成為與ICB聯合治療較優的備選方案。MM小鼠模型中，放療后聯用PD-L1抑制劑可使近66%的小鼠存活，而對照組(僅放療)無一例存活[45]。在有關Nivolumab單藥治療復發難治血液腫瘤Ⅰb期的臨床研究中，包括27例MM患者，最終有63%疾病穩定，持續的中位時間為11.4周，其中1例患者由于MM肋骨損害在接受Nivolumab以前進行局部放療，后達CR，持續近14個月[24]。

5 異基因造血干細胞移植前后ICB治療血液腫瘤

5.1ICB作為異基因造血干細胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation,allo-HSCT)后挽救治療血液腫瘤 有研究表明，ICB可能重新激活allo-HSCT后復發患者耗竭供者T細胞抗腫瘤效能[46]，從而增強移植物抗腫瘤效應，然而也可能介導移植物抗宿主病(graft-versus-host disease，GVHD)的發生。兩項多中心研究表明，經allo-HSCT后復發的cHL患者，使用Nivolumab后，總反應率達77%～95%，但GVHD發生率為30%～55%，其中因GVHD死亡者高達8例(26%)[47-48]。這種治療方式的高效性和高毒性值得進一步探索，尤其是對哪些人群可能從中真正獲益，可能與移植后ICB給藥時機、給藥劑量及疾病類型相關。在一項Ⅰ/Ⅰb期的臨床研究中，28例allo-HSCT后復發血液腫瘤患者(包括12例AML，7例HL，4例NHL，2例MDS，1例MM，1例骨髓增殖性腫瘤，1例ALL)使用Ipilimumab，從移植到給Ipilimumab的中位時間為675 d，以3 mg/kg單次靜脈輸注，結果并未觀察到明顯的不良反應和嚴重的GVHD，但無一例反應；在后續的試驗中加用Ipilimumab為10 mg/kg，共22例患者，7例反應，5例 CR(包括4例髓外復發AML和1例MDS轉化的AML)，2例部分緩解(1例HL，1例MM)[46]。然而，在該劑量下觀察到明顯藥物毒性，包括6例嚴重的免疫相關不良事件，其中1例死亡，4例因嚴重GVHD考慮退出試驗。雖然低劑量Ipilimumab安全性較高，但并未使患者獲得臨床反應，增加劑量后使髓外復發AML患者特別獲益[46]。相對而言，PD-1阻斷劑在allo-HSCT后復發AML中療效有限，不論用藥劑量和時機均表現為更早發生的GVHD和嚴重的免疫相關不良事件[7]。這表明臨床能否獲益還與ICB的類型相關。

5.2ICB作為allo-HSCT前誘導或橋接治療血液腫瘤 在PD-1阻斷劑作為allo-SCT 前的誘導或橋接治療方面，一項國際回顧性研究結果顯示，39例患者(HL 31例，NHL 8例)在allo-HSCT之前進行PD-1阻斷劑治療(中位間隔時間62 d)，1年的總生存率和PFS率為89%和76%，并觀察到PD-1+T細胞數量減少，復發率較預期低[49]。雖然總GVHD發生率與不聯用PD-1阻斷劑相似，但嚴重GVHD的發生率更高，其中3例是致死性的。另外一項較小研究報道將Nivolumab作為alloSCT前橋接治療(中位間隔時間44 d) 9例HL患者，結果顯示最終8例存活，7例達CR，1例疾病穩定，但所有患者均發生GVHD[50]。

上述研究表明，ICB在allo-HSCT前后具有高效性，雖然重新激活的同種異體反應性T細胞導致GVHD發生風險增大，但在HL中allo-HSCT前后使用Nivolumab是可行的。目前缺乏前瞻性研究數據，在 allo-HSCT前或后ICB使用時機問題尚未解決，且進一步的研究識別allo-HSCT移植前后ICB使用的最佳劑量和哪些患病群體可能從中受益十分必要。

6 ICB與CAR-T細胞聯合治療血液腫瘤

CAR-T細胞是目前腫瘤治療領域的研究熱點之一，CD19特異性CAR-T細胞(CAR-T 19細胞)更是被FDA批準用于治療B細胞血液腫瘤，研究發現，輸注CAR-T 19細胞后的患者，CD4+/CD8+CAR-T細胞上PD-1的表達增加，可能誘使CAR-T細胞功能降低或耗竭，而降低了CAR-T細胞治療效果[51]。另一方面，CAR-T細胞受腫瘤抑制性免疫微環境影響，而ICB恰好靶向機體的免疫系統，小鼠模型中，PD-1阻斷劑聯合CAR-T細胞治療在改善免疫抑制微環境的同時，還可逆轉PD-1介導的CAR-T細胞耗竭，促進CAR-T細胞的存活、加速PD-L1+腫瘤細胞的凋亡[52]。Rafiq等[53]設計了一種可以分泌抗PD-1單抗scFv的CAR-T細胞，在小鼠模型中展現出較CAR-T細胞聯合PD-1阻斷劑治療時更好的效果，表明PD-1阻斷劑具有有效提高CAR-T細胞抗腫瘤效能的潛力。臨床試驗中，一項前瞻性研究顯示，11例 DLBCL和1例FL經CAR-T 19細胞治療后復發或進展患者，經Pembrolizumab 200 mg每3周給藥一次，直至疾病進展或治療受限藥物毒性的發生，最終有27%的反應率，安全性較好，且進一步證實CAR-T細胞在PD-1阻斷后擴增[54]。CAR-T細胞聯合ICB極有可能造成T細胞過度增殖活化，而引發強大的細胞因子釋放風暴及神經毒性反應，臨床需密切關注和評估，及時予以相應處理。此外，有關CD19特異性CAR-T細胞聯合PD-1/PD-L1阻斷劑治療復發/難治DLBCL、FL、PMBCL等惡性淋巴瘤的臨床試驗正在開展，期待取得良好的治療效果。

7 小 結

免疫活化過程中免疫檢查點“剎車”“過剎”致免疫活性過度受抑，一方面參與了絕大多數血液腫瘤發生與進展，另一方面使腫瘤常規治療療效降低、耐藥，ICB“松開”免疫系統的“剎車”，恢復機體殺傷腫瘤的免疫效能。臨床研究中，ICB主要治療復發/難治血液腫瘤，單藥治療cHL和一些NHL療效突出，與遺傳學異常和EB病毒感染相關；聯合治療方面，與HMAs、放療和一些分子靶向藥物聯合時療效較優，與腫瘤一線治療聯合的初步研究也表明可提高療效，充分說明ICB在臨床應用上的巨大潛力。但這些研究大多尚在臨床初期階段，有些試驗例數少，并不能確定患者是否真正獲益，此外，在allo-HSCT前后使用ICB盡管高效但不良反應發生率高，但對于其機制應進行深入探討，以便在不同的血液腫瘤中識別出最優治療選擇。