經典二聯口服降糖藥基礎上加用西格列汀的臨床療效觀察

余筱燕 陳建娥 韓錫順 何麗 毛玉山

目前，糖尿病發病率不斷增高，而血糖控制達標率卻不容樂觀。據不完全統計，2 型糖尿病血糖達標率僅約30.2%［1］。根據2017 年中國2 型糖尿病防治指南，通過生活方式干預后血糖控制不佳的患者（HbAlc ≥7.0%）需要進入下一步治療［2］。治療2 型糖尿病一線主要藥物為二甲雙胍，一線備用治療藥物為糖苷酶抑制劑/胰島素促泌劑。若患者通過3 個月的治療，HbAlc 仍≥7.0%，則需加用二線藥物。我國對糖尿病患者治療中，一線藥物二甲雙胍分別聯合格列齊特緩釋片、格列美脲片、瑞格列奈片和阿卡波糖片占絕大多數。經過上述方案治療后血糖仍控制不佳者，加用新型口服降糖藥DPP-IV 抑制劑，為患者提供新的選擇［3］。本文探討已用二甲雙胍聯合格列齊特緩釋片、格列美脲片、瑞格列奈片或阿卡波糖片治療后血糖控制不佳患者，加用西格列汀的療效和安全性。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2015 年1 月至2018 年6 月寧波大學醫學院附屬醫院和寧波江北白沙社區衛生服務中心的經二甲雙胍聯合格列齊特緩釋片、格列美脲片、瑞格列奈片和阿卡波糖治療>3 個月且血糖控制不佳的2 型糖尿病患者各100 例，共400 例。因治療過程中部分患者存在不良反應及不能規律服用藥物和隨訪退出治療、失聯等最終納入341 例。（1）納入標準：①符合1999 年WHO 頒布的2 型糖尿病診斷標準；②糖尿病病程≥3 年；③入選前測定HbAlc 7.0%~10.0%；④自愿簽署知情同意書。（2）排除標準：①嚴重糖尿病并發癥；②機體重要器官器質性病變；③腫瘤或癌癥等。根據用藥情況將患者分為二甲雙胍聯合格列齊特緩釋片組（A 組）、二甲雙胍聯合格列美脲組（B 組）、二甲雙胍聯合瑞格列奈組（C 組）、二甲雙胍聯合阿卡波糖組（D 組）。四組一般資料比較差異均無統計學意義（P>0.05）。見表1。

1.2 方法 所有患者均進行糖尿病健康教育，制定個體化飲食運動方案，掌握血糖自我監測常識和方案，時間包括入組前3 個月及治療隨訪24 周。在干預治療過程中接受患者至固定門診定期隨訪或電話隨訪，每次隨訪間隔時間不>4 周，指導調整生活方式、改善飲食習慣和運動鍛煉，督促患者規律按時用藥。二甲雙胍片（中美上海施貴寶公司），1500mg/d；格列齊特緩釋片（施維雅天津制藥有限公司），30~120mg/d；格列美脲片（賽諾菲安萬特北京制藥有限公司），1~4mg/d；瑞格列奈片（丹麥諾和諾德公司），3~6mg/d；阿卡波糖片（拜耳醫藥保健有限公司），0.15~0.3g/d。所有患者加用西格列汀（默沙東公司），100mg/d。24 周后統計用藥效果。

1.3 觀察指標及療效評價 監測四組治療前后的BMI、空腹血糖（FPG）、餐后2h 血糖（2hPG）、餐后血糖波動幅度（PPGE）、糖化血紅蛋白（HbAlc）、血脂。血糖、血脂用Beckman Coulter 公司的AU5800 生化儀，采用原裝試劑盒；HbAlc 檢測采用美國Bio-Rad 糖化分析儀，采用原裝HPLC 法檢測試劑盒。應用美國強生公司血糖儀，監測入組前及隨訪24 周后每位患者的三餐前后血糖，根據三餐后2h 血糖與其相應餐前血糖差值絕對值的平均值，計算PPGE 值。根據2017 版《中國2 型糖尿病防治指南》將HbAlc<7%設為達標值。觀察用藥后的低血糖事件，以血糖≤3.9mmol/L 為低血糖事件，如血糖≤2.8mmol/L 并出現意識障礙或需他人協助為嚴重低血糖事件。記錄治療過程中出現的與用藥相關的所有不良反應事件。

1.4 統計學方法 采用SPSS 21.0 統計軟件。計量資料以（±s）表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較用LSD 法，組內比較用配對t 檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組干預前后各組指標變化情況 見表1。

2.2 四組治療后HbAlc%達標率比較 見表2。

表1 四組治療前后各項指標比較（±s）

表1 四組治療前后各項指標比較（±s）

注：與治療前比較，&P<0.05；與A組比較，*P<0.05；與B組比較，#P<0.05；與C組比較，△P<0.05

組別 時間 BMI（kg/m2） HbAlc（%） FPG（mmol/L） 2hPG（mmol/L） PPGE（mmol/L） TC（mmol/L） TG（mmol/L） HDL-C（mmol/L） LDL-C（mmol/L）A組 治療前 25.0±2.8 8.0±0.7 8.05±1.34 13.23±2.88 4.1±1.4 5.13±1.03 2.18±0.81 1.21±0.30 3.00±0.38治療后 24.7±2.8 7.3±0.7& 7.09±1.15& 10.20±2.35& 3.1±1.1& 4.93±0.97 1.97±0.75 1.24±0.28 2.47±0.37&B組 治療前 24.5±2.8 7.9±0.6 7.85±1.18 12.79±2.52 4.4±1.6 5.06±0.93 2.16±0.82 1.25±0.27 2.92±0.35治療后 24.3±2.7 7.3±0.7& 7.01±0.97& 9.97±2.37& 2.9±1.4& 4.96±0.95 1.96±0.80 1.26±0.34 2.30±0.34&C組 治療前 24.4±2.6 8.0±0.6 8.01±1.26 12.78±2.72 4.2±1.4 5.11±1.10 2.12±0.84 1.22±0.32 3.18±0.48治療后 24.3±2.6 7.6±0.6&*# 7.52±0.89&*# 10.49±2.01& 3.0±1.2& 4.98±1.06 1.93±0.83 1.24±0.29 2.51±0.45&D組 治療前 24.9±3.0 7.9±0.7 7.93±1.25 12.12±2.67 4.0±1.5 5.09±1.01 2.19±0.86 1.25±0.27 2.94±0.39治療后 24.9±3.1 6.9±0.7&*#△ 6.66±0.99&*#△ 9.87±2.39& 2.8±0.9& 4.93±0.98 1.98±0.93 1.28±0.33 2.42±0.36&

表2 四組治療后HbAlc達標率比較

2.3 低血糖反應及藥物不良反應發生率 四組在治療過程中均未發生嚴重低血糖事件。A 組低血糖發生比例為1.15%，B 組低血糖發生比例為3.53%，兩組低血糖事件均發生在餐前。C 組低血糖發生比例為10.84%，其中67%的低血糖事件發生在餐后。進食后癥狀均可緩解。D 組在隨訪過程中無低血糖發生。C組低血糖事件發生率高于其他3 組，差異有統計學意義（P<0.05）。四組藥物不良反應中，A 組鼻咽炎1 例，頭暈1 例；B 組頭暈1 例；C 組胃腸道反應1 例；D組皮疹1 例；四組不良反應發生率均較低，總不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）。

3 討論

目前，2 型糖尿病的發病率呈不斷上升趨勢，對人類的健康已造成嚴重影響。研究表明，對患者進行良好的血糖控制，可以延緩患者并發癥的發生，進而提高患者的生活水平，降低醫療費用。選擇合理、有效、方便、安全的口服降糖方案，有利于糖尿病治療方案的延續，增加患者的依從性，有利于慢性病管理的上下聯動，且能使患者的血糖控制更好，從而降低并發癥的發生。

HbAlc 指標是控制血糖的金標準，我國為預防糖尿病并發癥的發生，將HbAlc 達標指標設為<7.0%。另外，研究也表明［4］，HbAlc 指標在7%左右時可有效預防患者心腦血管疾病的發生。近年來，2 型糖尿病的治療方案不斷完善，患者血糖控制總體逐漸趨于良好，但仍然有大部分患者對血糖波動控制較差，且部分傳統的降血糖藥物對降低患者餐后血糖波動貢獻率小，從而降低患者的治療效果。在2 型糖尿病的治療中，不僅要對患者的血糖進行嚴格的控制，且應盡量減少其血糖波動幅度。選擇既能進一步控制血糖及HbAlc 又能減少血糖波動的藥物，在2 型糖尿病治療中意義重大。另外血脂的控制也十分重要，高脂血癥為冠心病的獨立危險因素。安全有效的改善患者的血糖、血脂已成為2 型糖尿病治療及降低大血管和微血管并發癥發生的重要研究課題。大量臨床研究表明［5-6］，DPP-IV 抑制劑在治療2 型糖尿病時可有效降低患者的血糖、血脂、保護胰島β 細胞、預防血管并發癥，且服藥簡單方便，患者依從性好。此外，STRATEGY 研究顯示［7］，在二甲雙胍聯合西格列汀的基礎上加格列美脲、格列齊特緩釋片、瑞格列奈或阿卡波糖后可進一步降低患者HbAlc。DPP-IV 抑制劑作為近幾年來進入中國的新藥，在傳統口服降糖藥物治療下，血糖控制不佳的2 型糖尿病患者中，加用這類藥物的有效性和安全性是值得探討。DPP-IV 抑制劑在東亞人群中降糖效果的優勢可能及與不同磺脲類藥物聯合存在不同的效果等特點［8］。

西格列汀作為第一個用于臨床治療2 型糖尿病的DPP-IV 抑制劑，單藥治療目前已取得較為良好的治療效果［9-10］，西格列汀口服時間較為靈活，餐前、餐后服用均可達到較好的降糖效果，且每天一次的服藥頻率，使患者依從性好。本資料顯示，四組患者治療前后FPG、2hPG、PPGE 及HbAlc 與治療前比較均降低，差異有統計學意義（P<0.05）。表明西格列汀能夠進一步提高這四種聯合口服降糖方案下胰島β 細胞對葡萄糖的反應，在高糖條件下，促進胰島素分泌，從而增加組織細胞對葡萄糖的利用率。另外，在2 型糖尿病病程中期患者中，胰島細胞中α 細胞的比例較疾病早期病人更高，故西格列汀抑制胰島α 細胞分泌胰高血糖素起到的雙重降糖效果會更明顯，這是已用二聯口服降糖藥物血糖控制不佳患者加用西格列汀后能夠取得較好降糖效果的另一主要原因。除此以外，DPP-IV抑制劑因增加血漿中活化形式的GLP-1 或GIP 的濃度，通過葡萄糖依賴的形式增加患者胰島素的釋放，故能進一步緩解餐后血糖波動幅度問題。既往研究指出，西格列汀的降糖效果具有葡萄糖依賴性，血糖水平偏高時可發揮快速降糖作用，而血糖水平偏低時也不易誘發嚴重低血糖，本研究支持這一觀點。西格列汀不僅有降糖效果，還能改善血脂代謝。本資料中四組治療前后TC、TG、HDL-C 和LDL-C 進行比較，證實各組LDL-C 明顯下降，這對于治療患者代謝相關伴發癥有積極意義。另外，C 組的FPG 和HbAlc%改善效果較其他各組稍遜，D 組FPG 和HbAlc%改善效果較其他各組稍好，HbAlc%達標率和安全性統計結果也顯示C 組相比于其他3 組HbAlc%達標率較低，低血糖不良反應發生人次較多，這表明四組藥物聯用方案的療效相同。其療效和安全性的差異性可能是受到不同藥物與西格列汀協同作用的影響。C 組受西格列汀和瑞格列奈重點降餐后血糖重疊效果的影響，故低血糖發生率高，而D 組三種藥物聯合降糖機制互補合理，故降糖效果更好且低血糖發生率低。本資料中發生低血糖的患者均為輕度低血糖反應，進食后緩解，無明顯安全隱患。經西格列汀聯合用藥后四組均能取得較好的降糖療效，且無明顯安全風險。

綜上所述，2 型糖尿病患者在口服四組經典降糖藥基礎上血糖仍控制不佳時加用西格列汀進行治療可顯著降低患者血糖、血脂，減少患者血糖波動，值得在臨床治療上推廣應用。