二甲雙胍對2型糖尿病合并過敏性哮喘患者的療效和氣道炎癥的影響

費鑫法 王芝芩 何強

糖尿病與哮喘是我國主要的慢性疾病之一，給患者及國家帶來沉重的醫療負擔。研究發現，2 型糖尿病是Th1 炎癥優勢型疾病，而哮喘以Th2 為主；由于Th1 和Th2 炎癥在病理過程中是相互拮抗的過程，因此學者發現2 型糖尿病與支氣管疾病間是呈負相關的［1］。另外，有報道認為即使同時患上這兩種疾病也會因為二者的相互拮抗而使癥狀相對減輕。但有研究發現支氣管哮喘患者合并糖尿病，其肺功能受損情況更嚴重［2］。本文探討2 型糖尿病合并過敏性哮喘患者使用二甲雙胍后對哮喘癥狀控制情況及氣道炎癥的影響。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2016 年1 月到2018 年1 月本院2 型糖尿病合并中、重度過敏性哮喘患者128 例。（1）納入標準：①符合《2013 中國支氣管哮喘防治指南（基層版）》過敏性支氣管哮喘診斷；②符合《2013 中國2型糖尿病防治指南（基層版）》糖尿病診斷；③具有基本讀寫能力，溝通交流無障礙；④患者知情同意，自愿參與。（2）排除標準：①合并心、肝、腎功能異常的患者；②合并嚴重的神經、精神系統疾?。虎酆喜⒎尾扛腥镜幕颊?；④哮喘急性發作者；⑤認知障礙嚴重，無法配合問卷調查患者。

1.2 方法 收集128 例患者的臨床資料，包括性別、年齡、ACT 評分、肺功能檢測，氣道和外周血炎癥細胞及因子等指標。根據二甲雙胍治療情況分為二甲雙胍治療組（62 例）、非二甲雙胍治療組（66 例）及二甲雙胍再治療組（非二甲雙胍治療組患者改用或加用二甲雙胍治療3 個月）。

1.3 觀察指標 觀察比較兩組患者ACT 評分及肺功能；及IL-17、IL-13 因子水平，血常規嗜酸性粒細胞比例，血清IgE 水平、痰涂片炎癥細胞分類及FeNO 水平。

1.4 統計學方法 采用SPSS 23.0 統計軟件。計量資料以（±s）表示，用方差分析，計數資料用χ2檢驗。以P<0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 三組患者一般資料比較 見表1。

表1 三組患者一般資料比較（±s）

表1 三組患者一般資料比較（±s）

組別 二甲雙胍治療組 非二甲雙胍治療組 再治療組例數 62 66 66性別（男/女） 40/22 46/20 46/20年齡（歲） 52.23±9.23 46.57±7.42 46.57±7.42吸煙者（n） 39 45 45 BMI 25.56±3.98 23.82±3.21 23.82±3.21空腹血糖（mmol/L） 8.56±2.11 9.26±2.68 8.73±2.33糖化血紅蛋白（%） 7.35±1.31 6.72±2.19 6.50±1.37

2.2 三組患者ACT 評分和肺功能比較 見表2。

表2 三組患者ACT評分和肺功能比較（±s）

表2 三組患者ACT評分和肺功能比較（±s）

注：與非二甲雙胍組比較，*P<0.05

組別 二甲雙胍治療組 非二甲雙胍治療組 二甲雙胍再治療組ACT評分 21.80±2.24* 16.19±3.25 20.71±2.05*FEV1（L） 2.26±0.73 2.31±0.53 2.43±0.61 FEV1%pred（%） 77.35±21.25 70.81±23.27 76.95±20.13 FEV1/FVC% 68.65±13.56 66.58+14.32 69.86±14.26

2.3 三組患者血中嗜酸性粒細胞比例及血清總IgE 水平比較 見表3。

表3 三組患者血中嗜酸性粒細胞比例及血清總IgE水平比較［n（%）］

2.4 三組患者痰涂片炎癥細胞分類比較 見表4。

表4 三組患者痰涂片炎癥細胞分類比較（±s）

表4 三組患者痰涂片炎癥細胞分類比較（±s）

注：與非二甲雙胍組比較，*P<0.05

組別 二甲雙胍治療組 非二甲雙胍治療組 再治療組嗜中性粒細胞比例（%） 16.23±2.56 20.90±2.25 12.15±3.18嗜酸性粒細胞比例（%） 14.91±2.58 8.17±2.41 18.29±1.91*淋巴細胞（%） 18.56±9.12 21.65±11.33 19.28±12.17巨噬細胞（%） 50.30±12.63 49.28±9.48 50.28±10.15 IL-17（ng/L） 18±6* 62±13 21±8*IL-13（ng/L） 53±16 61±20 85±19

2.5 三組患者FeNO 水平比較 見表5。

表5 三組患者FeNO水平比較（±s）

表5 三組患者FeNO水平比較（±s）

注：與非二甲雙胍治療組比較，*P<0.05

組別 二甲雙胍治療組 非二甲雙胍治療組 再治療組FeNO水平（ppb） 64±13 42±9 75±19 FeNO值>25ppb占比（%） 90.32* 54.55 90.91*

2.6 三組患者不良反應 非二甲雙胍治療組和再治療組分別出現低血糖癥狀3 例和1 例，均由于不規律飲食引起；出現消化道癥狀分別為1 例和2 例，癥狀輕微，未予改變治療方案。

3 討論

2 型糖尿病和過敏性哮喘分別是Th1 炎癥優勢和Th2 炎癥為主的疾病，存在炎癥相互拮抗的作用。隨著哮喘臨床表型的研究不斷開展，發現臨床上中性粒細胞表型及混合細胞表型的哮喘患者占比較高，因此哮喘患者即使是Th2 炎癥為主的疾病，也可以同時存在Th1 的雙重炎癥反應，表明2 型糖尿病與過敏性哮喘不僅可以同時發病，更能相互促進病程。

二甲雙胍是傳統治療2 型糖尿病的一線用藥，其作用機制包括延緩胃腸道對葡萄糖的吸收，提高胰島素的敏感性從而增加對外周葡萄糖的利用度及抑制肝、腎過度的糖原異生，最終達到降血糖的作用。研究表明，二甲雙胍可以明顯降低糖尿病患者多種炎癥因子水平［3-4］。本資料結果顯示，二甲雙胍組哮喘患者癥狀控制情況較非二甲雙胍患者更佳，同樣，對非二甲雙胍患者加用或改用二甲雙胍治療3 個月后，其哮喘癥狀控制情況明顯改善，ACT 評分差異有統計學意義；表明二甲雙胍有利于2 型糖尿病合并過敏性哮喘患者改善哮喘癥狀。研究［5］發現，給予二甲雙胍干預可以明顯減少哮喘小鼠氣道中炎癥細胞浸潤、杯狀細胞增生及上皮下膠原沉積，改善氣道炎癥。另外，二甲雙胍還可以通過降低血清及肺組織TGF-β1、MMP-9、TIMP-1 水平，從而起抑制哮喘氣道重塑［6］。因此，二甲雙胍對哮喘氣道炎癥、重塑的抑制作用，可能是改善2 型糖尿病合并過敏性哮喘患者疾病控制水平的重要原因。

本資料中，使用二甲雙胍的2 型糖尿病患者哮喘表型中嗜酸性粒細胞表型占比增高。在二甲雙胍組及再治療組，血清總IgE 水平比對照組增高，差異有統計學意義；且二甲雙胍組血清嗜酸性粒細胞比例及痰涂片炎癥細胞分類中嗜酸性粒細胞比例均比對照組增高。FeNO 是反映Th2 的重要指標［7］，與嗜酸性粒細胞型哮喘表型的相關性較好［8］。二甲雙胍組及再治療組高FeNO 水平患者比對照組高，且其組內FeNO 平均水平也比對照組高。表明，使用二甲雙胍的2 型糖尿病患者哮喘表型傾向于嗜酸性粒細胞表型轉變。另外，使用二甲雙胍后IL-17 明顯比對照組降低。表明二甲雙胍對Th1 炎癥或中性粒細胞炎癥有抑制作用。

吸入性糖皮質激素聯合長效β 受體激動劑是治療哮喘的基礎方案；大部分依從性好的患者在此方案下能得到有效的控制，而其中糖皮質激素是控制哮喘患者氣道炎癥的主要藥物。但多個研究表明，糖皮質激素主要針對Th2 炎癥、嗜酸性粒細胞炎癥的治療，對這類患者有明確的作用。而對于部分中性粒細胞表型或混合細胞型哮喘患者的作用有限，因此較多重癥、難治性哮喘患者多以這兩個表型為主［9］；FeNO 水平升高也是提示糖皮質激素治療反應性的有效指標［10］。因此，二甲雙胍可以改善2 型糖尿病合并過敏性哮喘患者疾病控制水平與其促進哮喘患者炎癥表型的改變密切相關。

綜上所述，對于2 型糖尿病合并過敏性哮喘患者，使用二甲雙胍控制血糖有利于改善哮喘癥狀，其機制可能與其促進哮喘患者炎癥表型趨向于嗜酸性粒細胞表型改變相關。給臨床上制定2 型糖尿病合并過敏性哮喘治療方案有一定的潛在應用前景。