利伐沙班在房顫射頻消融圍術期臨床應用

王昌會，林先和，陳大年，趙 韌，伍夢佐，黃 穎，汪 磊

心房顫動是臨床常見的心律失常。2017年9月～2019年3月在中國遼寧省開展的多階段、分層、整群隨機抽樣的橫斷面調查研究顯示中國東北地區總的房顫患病率為1.1%[1]。據此估計，中國有超過1 000 萬心房顫動患者。心房顫動增加腦卒中和心力衰竭風險[2-3]，增加死亡率[4]。瑞典注冊研究提示射頻消融手術可以改善心房顫動患者生活質量，降低心房顫動患者死亡率[5]。心房顫動射頻消融圍手術期抗凝治療方案關系患者手術安全和預后。維生素K拮抗劑華法林是心房顫動射頻消融圍手術期常用抗凝藥物。由于華法林使用過程中需要頻繁監測凝血功能，導致患者依從性低，不利于術后管理，真實世界華法林抗凝INR達標率低[6]。這些因素增加了心房顫動患者射頻消融圍手術期的栓塞和出血風險。近年來，新型口服抗凝藥物利伐沙班用于非瓣膜病心房顫動抗凝治療，在預防卒中或全身性栓塞方面并不劣于華法林[7-8]，VENTURE-AF研究顯示利伐沙班在非瓣膜病心房顫動射頻消融圍手術期抗凝治療中顯示出不劣于華法林的抗凝效果[9]。接受利伐沙班抗凝治療的心房顫動患者射頻消融術中肝素使用量、術中不監測活化的凝血時間(activated coagulation time，ACT)是否安全以及利伐沙班在射頻消融術后抗凝的有效性及安全性尚需要進一步積累數據和經驗。該研究收集了在安徽醫科大學第一附屬醫院心血管內科接受心房顫動射頻消融術患者使用利伐沙班的臨床數據，總結了利伐沙班在心房顫動射頻消融圍手術期使用經驗。

1 材料與方法

1.1 研究對象收集2018年5月～2019年7月期間于安徽醫科大學第一附屬醫院心血管內科接受射頻消融手術的心房顫動患者98例。所有心房顫動患者射頻消融圍手術期均接受利伐沙班或華法林抗凝治療。根據射頻消融圍手術期使用抗凝藥物不同，將患者分為兩組。一組患者在射頻消融圍手術期間接受利伐沙班治療，稱為利伐沙班組，共31例；另一組患者在射頻消融圍手術期間接受華法林抗凝治療，稱為華法林組，又稱為對照組，共67例。利伐沙班組患者術前每日8時一次性服用利伐沙班15～20 mg，對照組患者入選標準如下：術前均服用華法林抗凝治療，手術前需要接受凝血功能檢查，INR需要在2～3之間，術后3個月隨訪期間每1到2周復查一次凝血功能，要求術后INR維持在2～3之間的比例大于65%。

1.2 一般資料收集所有入選對象年齡、性別、體質量、心功能情況、既往高血壓、糖尿病以及卒中史、陣發性房顫/持續性房顫資料，所有患者術前常規經胸超聲心動圖評價左心房內徑(left atrium diameter，LAD)、左心室舒張末期內徑(left ventricular end-diastolic dimension，LVEDD)、左心室射血分數(left ventricular ejection fraction，LVEF)，所有患者術前常規進行CHA2DS2-VASC評分和HAS-BLED評分，同時收集所有患者射頻消融手術過程中總手術時間和術中X光曝光時間。

1.3 射頻消融術前抗凝方案所有心房顫動患者射頻消融手術前接受利伐沙班或華法林抗凝治療?？鼓桨溉缦拢豪ド嘲嘟M患者術前每日8時一次性服用利伐沙班15～20 mg；對照組服用華法林，要求凝血功能INR維持在2～3之間。陣發性房顫患者術前抗凝時間不作要求，持續性房顫患者術前服用利伐沙班或者華法林INR達標后至少3周。所有患者術前72 h內經食道超聲檢查排除心腔內血栓形成后方可接受射頻消融手術治療。兩組患者射頻消融手術當日均不停用抗凝藥。

1.4 射頻消融術中抗凝方案所有接受射頻消融術患者均行2次房間隔穿刺，房間隔穿刺成功后即刻一次性給予普通肝素100 U/kg體質量，射頻消融手術每延長1 h追加肝素1 000 U，直至手術結束。射頻消融手術過程中均給予1 ∶1肝素冷鹽水17 ml/min灌注。所有患者射頻消融術中均未監測ACT。

1.5 射頻消融術后抗凝方案射頻消融手術結束后，手術當天不再使用其他抗凝藥物，術后第2天開始繼續使用術前抗凝藥物。利伐沙班組每日一次性服用利伐沙班15～20 mg，華法林組每1～2周復查一次凝血功能，華法林劑量根據INR值進行調整。兩組患者射頻消融術后抗凝治療至少3個月。3個月后是否繼續使用抗凝藥物根據CHA2DS2-VASC評分決定，男性患者CHA2DS2-VASC≥2分，女性患者CHA2DS2-VASC≥3分患者繼續接受抗凝治療。

1.6 射頻消融術后隨訪所有患者采用再入院隨訪、門診隨診和電話隨訪相結合的方式進行隨訪。

1.7 觀察指標所有研究對象均觀察射頻消融手術期間及住院期間的出血和栓塞事件，包括有無心包填塞、TIA、腦栓塞、腦出血和穿刺部位出血。所有研究對象均觀察射頻消融手術后3個月隨訪期間有無出血和栓塞等不良事件發生，包括有無術區出血、牙齦出血、顱內出血、消化道出血以及有無血栓栓塞事件發生。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較兩組患者年齡、性別構成比、心功能不全病史、高血壓、糖尿病、卒中史、非陣發性房顫比例、LAD、LVEDD、LVEF、CHA2DS2-VASC評分、HAS-BLED評分、手術總時長以及手術中曝光時長比較，差異無統計學意義(P>0.05)；兩組患者體質量比較，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 利伐沙班組和華法林組病人的基本特征

2.2 利伐沙班組和華法林組射頻消融術中及住院期間不良事件的比較所有患者均安全度過射頻消融手術期。所有患者手術過程中均未發生心包填塞、TIA、腦栓塞、腦出血和穿刺部位出血。利伐沙班組有1例患者于射頻消融術后第2天發生腦栓塞，請神經內科急診取栓治療，取栓術后患者昏迷，3 d 后自動出院，華法林組無腦栓塞發生，兩組患者腦栓塞發生率無統計學意義。其他患者均順利出院。見表2。

2.3 利伐沙班組和華法林組射頻消融術后隨訪3個月不良事件發生率的比較除1例患者術后發生腦栓塞自動出院外，其余研究對象均成功完成術后3個月隨訪。利伐沙班組有3例患者出現牙齦少量出血，均堅持服用利伐沙班，未停用藥物；利伐沙班組有1例患者出現大便少量出血，經檢查明確為痔瘡，堅持服用利伐沙班至術后3個月停藥。對照組有1例患者出現右側穿刺部位大片淤青，經限制活動后穿刺部位未再出血；對照組有3例患者出現牙齦少量出血，未停藥；對照組有1例患者術后出現大量腦出血；對照組有1例患者出現大便隱血陽性，經調整華法林劑量后大便化驗正常，未停藥。兩組患者術區出血、牙齦出血、顱內出血以及消化道出血的發生率均無統計學意義。所有隨訪對象均未出現血栓栓塞事件。見表3。

表2 利伐沙班和華法林抗凝患者射頻消融術術中及住院期間不良事件的比較[n(%)]

TIA：短暫性腦缺血發作

表3 利伐沙班和華法林抗凝射頻消融術后隨訪3個月不良事件發生率的比較[n(%)]

3 討論

射頻消融治療可以降低心房顫動患者卒中發生率和死亡率[5]。在心房顫動導管射頻消融術中及圍手術期血栓形成率高達10%，容易出現體循環栓塞等并發癥，尤其是缺血性腦卒中[10]。抗凝治療，尤其是術前、術中以及術后的抗凝治療的銜接方案，對于接受射頻消融治療的心房顫動患者圍手術期的安全至關重要。國內目前關于心房顫動射頻消融術圍手術期抗凝治療方案尚不統一。華法林是心房顫動射頻消融圍手術期最常用的抗凝藥物，但華法林使用過程中需要頻繁監測凝血功能，血藥濃度容易受藥物和食物影響，INR達標率低，部分患者INR波動大，有隨訪不方便等缺點。近年來，新型口服抗凝藥物利伐沙班開始用于心房顫動圍手術期抗凝治療。VENTURE-AF 研究顯示對于接受導管射頻消融的心房顫動患者，術前晚餐服用利伐沙班，術中監測ACT，將ACT維持在300～400 s，術后充分止血后6 h內開始每天服用利伐沙班15～20 mg，其抗凝效果不劣于華法林[9]。接受利伐沙班抗凝治療的心房顫動患者，術中肝素使用劑量以及沒有ACT監測是否安全尚不清楚。楊璐 等[11]報道根據術中ACT監測結果提示對于術前接受利伐沙班抗凝的心房顫動患者，在射頻消融術中每千克體質量總肝素劑量明顯多于華法林組和達比加群組，但3組間術中出血事件差異無統計學意義，3組均無血栓栓塞事件發生。術前接受利伐沙班抗凝，術中不監測ACT，術中安全性尚不清楚，術前接受利伐沙班抗凝患者術中肝素使用劑量尚需進一步積累數據。本研究顯示心房顫動射頻消融手術當日不停用利伐沙班，房間隔穿刺成功后常規給予普通肝素100 U/kg體質量，手術過程每延長1 h補充肝素1 000 U，術中不監測ACT，所有患者手術過程中均無心包填塞、顱內出血、穿刺部位出血等出血并發癥和血栓栓塞并發癥發生。提示術前不間斷利伐沙班抗凝、術中給予普通肝素100 U/kg體質量、術中不監測ACT這一術前術中抗凝銜接方案對于接受心房顫動射頻消融術患者術中是安全的。值得注意的是，本組患者中利伐沙班組有1例患者在接受射頻消融術后第2天出現腦栓塞。該患者為79歲男性，持續性房顫，CHA2DS2-VASC評分4分，HAS-BLED評分3分。這一結果提示對于射頻消融圍手術期接受利伐沙班抗凝的患者，尤其是血栓栓塞風險高的老年持續性房顫患者，術后及時補充抗凝藥物可能是必要的。

VENTURE-AF 研究顯示對于接受導管射頻消融的心房顫動患者，術后每天接受利伐沙班15～20 mg，30 d的隨訪結果提示利伐沙班用于心房顫動射頻消融術后抗凝治療，其療效不劣于華法林[9]。國內多個報道顯示利伐沙班用于心房顫動射頻消融術后抗凝治療，均顯示出不劣于華法林的抗凝效果[12-15]。本組研究所有患者射頻消融術后均接受利伐沙班或華法林治療至少3個月，在3個月的隨訪過程中，利伐沙班組術區出血、牙齦出血、消化道少量出血與對照組無統計學差異。對照組有1例患者發生顱內出血，利伐沙班組無顱內出血發生，兩組顱內出血發生率差異無統計學意義。隨訪過程中兩組患者均無血栓栓塞事件發生。這一研究結果提示利伐沙班用于心房顫動射頻消融術后抗凝治療是安全的，與國內其他中心研究結果一致[12-15]。

綜上所述，在無ACT監測的情況下，術中給予普通肝素100 U/kg體質量，對于術前接受利伐沙班抗凝的心房顫動患者術中是安全的。利伐沙班用于心房顫動射頻消融術后抗凝治療安全、有效，其事件發生率與華法林相似。