原發性干燥綜合征合并肺動脈高壓80例臨床觀察

謝茂盛，金穎昭，金 莉，馬 艷，李向培，汪國生，趙 巖，厲小梅

原發性干燥綜合征(primary Sj?gren's syndrome，pSS)是一種慢性自身免疫性疾病，具有多種臨床表現，特別是眼干、口干、疲勞和肌肉骨骼疼痛，肺動脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)是pSS少見且嚴重的并發癥之一[1]。PAH是肺血管床中肺動脈壓的增加，最終可能導致右心負荷增加，甚至右心衰竭和死亡。既往關于pSS-PAH的研究較少、樣本量不大，且無對初始癥狀研究的報道。現通過對80例pSS-PAH患者進行全面系統性回顧，探討其發生率及相關危險因素。

1 材料與方法

1.1 病例資料收集2009年8月～2019年3月于安徽醫科大學附屬省立醫院風濕免疫科住院，且完善心臟彩超檢查的pSS患者共438例，所有患者均符合2002年pSS診斷標準[2]。排除其他結締組織病、先天性心臟病、心肌梗死、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、門靜脈高壓、肺靜脈閉塞、風濕性心臟病等。

1.2 PAH的診斷標準在彩色多普勒引導下，通過簡化伯努利方程估測肺動脈收縮壓(pulmonary arterial systolic pressure，PASP)=4×V2+右心房壓力，其中V代表三尖瓣反流峰速，PASP≥5.33 kPa為PAH[3]。

2 結果

2.1 病例資料438例pSS患者中80例有PAH，pSS-PAH發生率為18.3%，其中75例(93.8%)為女性，年齡22～77(59.9±13.8)歲。其中最常見的首發癥狀是干燥癥狀[口干和(或)眼干]37例(46.3%)，其次是肺部癥狀[胸悶和(或)咳嗽]24例(30.0%)，關節痛15例(18.8%)，牙齒脫落5例(6.3%)，皮疹4例(5.0%)，雷諾現象4例(5.0%)。

2.2 兩組首發癥狀與合并癥pSS-PAH組與非PAH組首發癥狀與合并癥的差異見圖1。結果顯示當患者以肺部癥狀(胸悶和/或咳嗽等)首發時，兩組差異有統計學意義(P<0.001)，余起始癥狀如干燥、關節痛、雷諾現象、皮疹、牙齒脫落等兩組差異無統計學意義；對于臨床合并癥，研究結果顯示PAH組更易合并有間質性肺炎、心包積液(P<0.001)，對于原發性膽汁性肝硬化、甲狀腺疾病，兩組差異無統計學意義。

2.3 兩組一般資料與實驗室指標結果pSS-PAH組的年齡(59.9±13.8)歲高于非PAH組(52.5±13.9)歲，且血清白蛋白低、補體C3低，心臟左房內徑大、左室收縮末內徑大是發生PAH的危險因素(P<0.05)。見表1。

圖1 pSS-PAH組與非PAH組首發癥狀及合并癥的比較

A:首發癥狀；B：合并癥；1：干燥；2：關節痛；3：肺部癥狀；4：雷諾現象；5：皮疹；6：牙齒脫落；a：間質性肺炎；b：心包積液；c：原發性膽汁性肝硬化；d：甲狀腺疾病；與非PAH組比較：***P<0.001

表1 pSS-PAH組與非PAH組基本資料與實驗室指標的比較[M(P25，P75)]

A：兩獨立樣本t檢驗得出的t值；b：經χ2檢驗得出的卡方值；c：經秩和檢驗得出的Z值；ALT：丙氨酸氨基轉移酶；AST：天冬氨酸氨基轉移酶；CRP：C反應蛋白；ESR：紅細胞沉降率；LVEF:左室射血分數

2.4 兩組主要臨床表現與免疫學指標結果pSS-PAH組Schirmer試驗陽性率高于非PAH組(96.2%vs82.6%，P<0.05)，口干和眼干癥狀、相關抗體指標差異無統計學意義。見表2。

2.5 多因素Logistic回歸分析結果將所有可能導致pSS合并PAH的9個因素，包括以肺部表現為首發癥狀、間質性肺炎、心包積液、年齡、白蛋白、補體C3、左房內徑、左室收縮末內徑、Schirmer試驗，納入多因素Logistic回歸分析，結果顯示3個變量有統計學意義，間質性肺炎、年齡、以肺部表現為首發癥狀為pSS-PAH的獨立危險因素。見表3。

3 討論

自2009年8月～2019年3月共收治住院pSS患者1 068例，438例患者完善心臟彩超檢查，其中80例合并有PAH，pSS患者并發PAH者約占18.3%，與Zhao et al[4]通過右心導管確診報道的15.3%相近，較早些年國內發病率4.2%～5.2%已有明顯上升。一方面可能是依據心臟彩超結果判斷PAH標準寬松，以及收治的均是住院患者，病情偏重，導致發生率高于實際值，另一方面可能與臨床醫師對PAH認識的提高，以及心臟彩超在pSS中的廣泛應用有關。Zhao et al[4]研究還顯示pSS-PAH的1、3、5年生存率分別為78.5%、72.9%、64.8%，預后優于系統性硬化癥合并肺動脈高壓，而不如系統性紅斑狼瘡合并肺動脈高壓，考慮與其癥狀不典型、診斷延遲有關。因此，早期診斷，積極調整治療方案至關重要。

表2 兩組pSS患者相關臨床及免疫學指標比較[n(%)]

ANA：抗核抗體;RF為類風濕因子；a：PAH組RF樣本總數為67例；b：非PAH組RF樣本總數為285例；c： PAH組Schirmer試驗樣本總數為53例；d： 非PAH組Schirmer試驗樣本總數為224例

表3 pSS-PAH的獨立危險因素

目前pSS合并PAH機制假設包括內皮損傷、免疫復合物積聚、壞死性血管炎、內皮血管活性分子的合成以及代謝不平衡[5]。免疫/炎癥因素在SLE-PAH中也起重要作用，系統性紅斑狼瘡患者肺血管的血管炎或毛細血管炎可導致血管損傷、重塑，隨之發生肺動脈壓力升高[6]。該研究通過回顧性分析得出pSS并發PAH的獨立危險因素包括間質性肺炎、年齡、以肺部表現為首發癥狀。

關于間質性肺炎在pSS相關PAH中的作用，目前有多種假設，包括PAH可能是間質性肺炎的直接后果，是廣泛肺組織破壞情況下低氧血癥引起的。然而有研究[7]指出與肺功能損害程度相比，pSS相關PAH患者通常具有非常高的平均肺動脈壓，兩者并不平行，可能是特定血管病變在其中起主要作用。這些假設解釋了pSS相關PAH患者間質性肺炎發病率較高的原因，兩者可能有相似的病理生理途徑，并且有研究[8]指出，初始評估時較高的平均肺動脈壓是結締組織病相關間質性肺炎預后的重要獨立預測因子，這也展示了兩者的密切聯系。

既往有回顧性研究[9]表明pSS-PAH組年齡較輕。該研究結果正好相反，提示年齡為pSS發生PAH獨立危險因素(OR為1.040，P=0.005)，結論的不同可能與前者樣本量較小(納入pSS患者總數47例，其中合并PAH僅11例)有關，需進一步研究加以探討。近期一項中國最大pSS合并間質性肺炎的研究[10]中，年齡也同樣為獨立危險因素，這些均提示，對于高齡pSS患者，要對肺部受累情況進行積極全面篩查。

該研究還探討起病時癥狀對于預后的影響，結果顯示以肺部癥狀(咳嗽、呼吸困難等)為初始臨床表現者，后來更易發展為pSS-PAH(OR為3.104，P=0.010)。呼吸困難同樣為系統性紅斑狼瘡患者發生PAH的預測因子[11]，提示患者以肺部癥狀就診時，應注意進行PAH的篩查。需要關注的是，有研究[12]指出一部分pSS相關PAH可能被誤診為特發性PAH，臨床醫生在PAH初始診斷中應仔細評估pSS的可能性。