白蛋白球蛋白比值對慢性腎臟病患者預后判斷的價值研究

楊 雄，高 偉，邱萬勝，郭曉艷

陜西省榆林市神木市醫院(神木719300)

慢性腎臟病(Chronic kidney disease,CKD) 是各種原因引起的慢性腎臟結構和功能障礙的疾病，具有高患病率及高病死率，已成為日益嚴重的全球健康問題。在過去的三十年中，由于人口逐步老齡化及多種導致CKD的原發性疾病發病率逐漸增高，CKD患者的數量亦大幅升高[1]。有研究報道，CKD患者約占全球總人口的11.5%，在64歲以上的患者中甚至達到35.8%[2-5]。在中國，隨著人民物質生活的日益豐富，糖尿病(DM)患病率逐漸增高，糖尿病正逐漸成為我國發生CKD的首要原因，大約有40%的2型糖尿病患者形成CKD，因此CKD也成為我國不可忽視的公共衛生問題。

一般而言，CKD患者普遍存在營養不良和慢性炎癥反應兩種病理生理狀態。營養不良與慢性炎癥反應是導致CKD患者進行性加重的主要原因，慢性炎癥反應可導致營養不良，而營養不良又可能誘導炎癥反應發生，二者之間關系極為密切[6-8]。血清白蛋白可以反映患者營養狀況，而血清球蛋白可以反映患者慢性炎癥程度。并且與其他生理學指標一樣，CKD患者白蛋白和球蛋白濃度也受多種因素的影響。近年來，有多個研究將白蛋白-球蛋白比值(Albumin-globulin ratio,AGR)作為一種新的預測指標用來評估疾病預后(如結直腸癌、鼻咽癌、肺癌和乳腺癌)并取得了較好的效果[9]，在CKD患者中卻研究較少，因此，本次研究的主要目的是探索AGR水平在CKD患者中的臨床意義及預后價值，為CKD患者的管理提供參考。

對象與方法

1 研究對象 收集2015年1月1日至2019年6月31日期間于神木市醫院腎病門診進行隨訪的CKD患者共1023例，并持續隨訪至2019年6月31日。應用腎小球濾過率(Glomerular filtration rate,GFR)評價腎功能。腎小球濾過率依據如下公式計算： GFR[ml/(min·1.73 m2)]=186×血肌酐(Serum Creatinine,SCR) -1.154×年齡-0.203×0.742(女性)×1.212。依據美國腎臟基金會所屬“腎臟病預后質量倡議”工作組制定并由國際腎臟組織修改的分期標準對CKD患者進行分期[10]，具體分期如下：1期：GFR正常或升高，伴腎臟損害，GFR≥90 ml/(min·1.73 m2)]。2期：GFR輕度下降，伴腎臟損害，GFR 60～89 ml/(min·1.73 m2)]。3期：GFR中度下降， GFR 30～59 ml/(min·1.73 m2)]。4期：GFR重度下降， GFR 15～29 ml/(min·1.73 m2)]。5期：腎衰竭，GFR<15 ml/(min·1.73 m2)]或透析。

本研究病例納入標準：①CKD 3～5期患者；②患者依從性好。排除標準：①合并腫瘤等致死性疾病患者；②合并免疫系統疾病患者；③合并肝病患者；④依從性差的患者。本研究經神木市醫院院倫理委員會批準，并嚴格按照赫爾辛基醫學研究宣言進行，所有參與本次研究的患者均簽署知情同意書。

2 研究方法 本次研究通過電子化病例管理系統獲取CKD患者的人口學等基線數據，包括患者性別、年齡、體重指數(Body mass index,BMI)、吸煙史、酗酒史、疾病史及相關實驗室數據。疾病史包括糖尿病(DM)、高血壓、心血管疾病(CVD)、痛風和慢性肺病。血液和尿液檢查包括血尿素氮(BUN)、肌酐、尿酸、白蛋白、AGR、白細胞計數(WBC)、血紅蛋白、糖化血紅蛋白A1c(HbA1c)、膽固醇、甘油三酯、鈉、鉀、鈣、磷和尿蛋白/肌酐比值等。AGR的計算方法為：AGR=白蛋白/(總蛋白-白蛋白)。本次研究依據AGR水平將所有受試者劃分為三個組：①低AGR組：AGR≤1.0；②中AGR組：1.1≤AGR<1.3；③高AGR組：AGR≥1.3[11-12]。所有患者定期在腎病門診進行隨訪，以進行常規血液檢查及治療CKD相關并發癥。

3 統計學方法 使用SPSS20.0統計軟件進行數據分析，分類指標以頻數(百分比)描述；連續指標以均值±標準差進行描述。采用卡方檢驗或單因素方差分析(ANOVA)比較各組分布差異；應用Log-rank檢驗比較各組中位生存時間的差異；應用COX模型探索CKD患者生存的影響因素。P<0.05視為差異有統計學意義。

結 果

1 患者基線特征分析 從表1中可以看出，不同AGR組別患者的性別比例、年齡及吸煙患者比例組間比較差異無統計學意義(P>0.05)。酗酒患者在各組別間的差異有統計學意義，低AGR組患者酗酒比例高于中AGR組，且中AGR組患者酗酒比例高于高AGR組患者。各組CKD患者分期比例比較差異有統計學意義(P<0.05)。各組患者合并痛風、糖尿病、心血管疾病及慢性肺病的比例差異有統計學意義；中AGR組患者合并痛風的比例較高，高AGR組其次，低AGR組患者合并痛風的比例最低；低AGR組及中AGR組患者合并糖尿病的比例較高(均超過50%)，而低AGR組患者合并糖尿病的比例最低(約為29.44%)；低AGR組患者合并心腦血管疾病比例最高(達到56.02%)，中AGR組患者其次(約39.15%)，高AGR組患者合并心血管疾病最低。

不同組AGR、白蛋白水平、膽固醇水平、eGFR及甘油三酯的差異在組間有統計學意義(P<0.05)，低AGR組最低，中AGR組其次，高AGR組最高。尿素氮、肌酐及糖化血紅蛋白在組間的差異有統計學意義，低AGR組最高，中AGR組次之，高AGR組最低。

表1 患者人口學特征及基線臨床特征組間差異性分析

2 不同AGR水平患者生存時間分析 本次研究對所有的納入對象進行了臨床隨訪，并進行了心血管疾病相關死因生存時間的分析。可以看出三個組別患者的總體生存時間比較差異有統計學意義。進一步應用Bonfferroni法進行兩兩比較發現，低AGR組患者的中位生存時間高于中AGR組及高AGR組的中位生存時間(P=0.012)。見表2。

表2 不同組別患者中位生存時間分析

注：與中AGR組及高AGR組的中位生存時間比較，P<0.05

3 患者基線特征分析 首先將人口學因素及各臨床因素納入COX模型進行單因素分析，篩選影響因素。可以發現，通過單因素COX模型分析可篩選出年齡(對照為高于65歲患者)、糖尿病(對照為無糖尿病)、中ARP組(對照為低ARP)、高ARP組(對照為低ARP組)共四個影響因素。進一步將四個危險因素共同放入COX模型中，可以發現年齡低于65歲患者死亡的風險是高于65歲人群的0.28倍；合并糖尿病患者死亡的風險是無糖尿病患者的1.83倍；中ARP組的患者死亡的風險是低ARP組患者的0.56倍；高ARP組的患者死亡的風險是低ARP組患者的0.46倍。見表3。

表3 影響CKD患者生存因素分析

討 論

近年來，有研究報道稱血清白蛋白水平降低與多種疾病的不良預后顯著相關[8]。在本次研究中，筆者發現AGR與CKD患者的心血管疾病相關，與AGR水平較低的患者相比，AGR水平較高的患者總體死亡風險較低。

白蛋白為評估營養狀況的生物標志物。可導致低白蛋白血癥的原因包括營養不良，肝損害，合并用白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)或腫瘤壞死因子-α(TNF-α)而導致肝臟白蛋白合成減少，以及腎或胃腸道功能不全導致蛋白質流失[13]。劉杰等[14]研究顯示，在常規治療基礎上，通過增加復方α-酮酸的攝入，可以有效控制CKD患者的蛋白尿，進而顯著提高血清白蛋白水平，達到延緩CKD進展的目的。但無論何種原因，低蛋白血癥都能有效地預測發病率和死亡率[15]。低血清白蛋白通過多種機制對患者預后產生負面影響。白蛋白對致癌物質有抗氧化作用，并能穩定細胞生長和DNA復制[16]；另一方面，低蛋白血癥可能提示患者存在營養不良，繼而導致免疫功能紊亂，增加發生膿毒癥的風險。

有研究證實，腎功能與炎性反應呈負相關。炎癥是CKD中的重要病理生理過程，并且與CKD患者心血管事件的發展密切相關。導致CKD患者炎性反應的原因包括氧化應激、牙周病、細胞因子消除率降低、維生素D缺乏等[17]。此外，還有很多外部因素可導致終末期腎病患者的炎癥反應，包括用于血液透析的透析液雜質和微生物質量以及腹膜透析導致的腹膜炎[18-19]。1995年Bergstrom等學者首先報道了C反應蛋白(CRP)與CKD患者病死率的關系。隨后的研究發現CRP是預測CKD終末期患者預后的重要標記物[15]，并且越來越多的證據表明炎癥在CKD中的重要作用，因此筆者也認為炎癥是發病率和病死率的既定危險因素。

球蛋白是血清中非白蛋白蛋白的主要組成部分，由多種促炎蛋白組成，如免疫球蛋白、補體和C反應蛋白。球蛋白水平較高可以反映炎癥或感染免疫反應[20-22]。白蛋白是一種反映患者營養狀態的指標，同時受炎癥狀態的影響，且白蛋白應與炎性反應程度呈負相關。本次研究的主要指標AGR來源于白蛋白與非白蛋白的總蛋白水平的比值，因此它是同時反映CKD患者營養和炎性反應程度的指標。最近有多項應用AGR進行疾病預后評估的研究，但多數限于惡性腫瘤性疾病，這些研究發現術前AGR水平可以作為結直腸癌、鼻咽癌、肺癌和乳腺癌患者預后價值判斷的有效標志物[23-24]。本次研究首次將AGR用于CKD人群預后的判斷，并且發現與營養和炎癥狀態相關的白蛋白及球蛋白水平對CKD人群的預后判斷有一定的參考價值。